研究課題
神経伝達物質（アセチルコリン）が膵β細胞機能維持（β細胞の生死、インスリン分泌、インスリンシグナル）に関わっているかを明らかにする事を目的とした。まずアセチルコリンのインスリン分泌への影響に関して、膵β細胞cell lineであるMIN6細胞とマウスを用い検討した。MIN6細胞では、アセチルコリン刺激により低濃度、高濃度ブドウ糖下ともにインスリン分泌の増加を認めた。マウスの検討では、アセチルコリン皮下投与により糖負荷後の血糖改善、インスリン分泌増加作用を認めた。この血糖改善効果は糖尿病モデルマウスであるIRS-2欠損マウスでも、同様に認められた。次にアセチルコリンの膵β細胞増殖能につき、同様にMIN6細胞とマウスを用い検討した。MIN6細胞の検討ではアセチルコリン添加により細胞数が増加し、BrdU取り込みも有意に増加していた。マウスにムスカリニックレプターアゴニストを経口投与し組織学的に膵β細胞へのBrdU取り込みを検討したところ、アゴニスト投与にてマウスの膵β細胞増殖が起きることを確認した。MIN6細胞で、アセチルコリン刺激によりIRS-2とMAPkinaseリン酸化が亢進していたが、Aktのリン酸化は認められなかった。MAPkinase阻害剤ではアセチルコリン刺激によるBrdU取り込みは抑制されなかった。IRS-2欠損マウスにおける組織学的解析で、ムスカリニックレプターアゴニスト投与による膵β細胞でのBrdU取り込みは抑制されなかった。以上から、アセチルコリンによる膵β細胞増殖機構として、IRS-2、Akt、MAPkinase非依存性の経路が関与していると考えられた。マウスにムスカリニックレプターアゴニスト投与を行うとGLP-1分泌の増加を認め、β細胞増殖に関与している可能性が考えられた。
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