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2011 年度 実施状況報告書

ジペプチジルペプチダーゼ-4阻害による脂肪細胞機能制御

研究課題

研究課題/領域番号 23591316
研究機関横浜市立大学

研究代表者

木村 真理  横浜市立大学, 附属病院, 准教授 (40363840)

研究分担者 寺内 康夫  横浜市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (40359609)
中村 昭伸  横浜市立大学, 大学病院, 助教 (70552420)
研究期間 (年度) 2011-04-28 – 2014-03-31
キーワード内臓脂肪 / インクレチン / ジペプチジルペプチダーゼ / インスリン
研究概要

2型糖尿病モデルマウスである膵β細胞特異的グルコキナーゼへテロ欠損マウス(GK+/-)を用いて、食事中の糖の主成分であるスクロース(S)と主要な脂肪酸であるオレイン酸(O)、リノール酸(L)をそれぞれ組み合わせた食餌(SO、SL)による多臓器のglucolipotoxicityの病態を解析した。 SLを25週間投与したGK+/-マウスは、SO投与群に比較して、膵島における膵β細胞量の低下と膵α細胞の膵島内への分散化、膵β細胞の小胞体ストレス誘導およびアポトーシス亢進が認められた。GK+/-マウスに、DFSを添加したSLを20週間投与したところ、OGTTにて耐糖能の改善を示すとともに、膵島における膵β細胞量低下と膵α細胞の分散化の改善、膵β細胞における小胞体ストレス、アポトーシスの抑制、膵β細胞の増殖能亢進が認められた。 SL群では白色脂肪細胞サイズはSO群と同等であったが、脂肪組織へのマクロファージ浸潤亢進およびCD11c陽性M1マクロファージの増加を呈し、CD8陽性T細胞増加も認めた。DFS投与により脂肪組織へのM1マクロファージおよびCD8陽性T細胞浸潤が改善した。SO、SL両群において軽度の脂肪肝を認められたが、DFS投与により両群ともに脂肪蓄積が軽快した。mRNA発現解析では、SREBP-1cおよびSCD-1の発現抑制、PPARαの発現上昇が認められた。 以上の成績より、DFSは膵島、脂肪組織および肝臓と、多臓器における食事誘導性のglucolipotoxicityに改善作用を持つことを証明した。膵島に対してはGLP-1を介した小胞体ストレスおよびアポトーシスからの保護、肝臓に対してはGLP-1を介した脂肪合成系酵素発現調節による肝臓内脂肪蓄積の抑制、脂肪組織に対してはDPP-4酵素活性阻害によるリンパ球・マクロファージの機能修飾の可能性が示唆された。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

おおむね研究計画に沿って、実験を進めてきた。論文発表、学会発表も順調に進んでいる。

今後の研究の推進方策

DPP-4阻害が、血糖降下作用に加えて内蔵脂肪炎症の改善作用を有するという観点から、2型糖尿病患者においてもDPP-4阻害薬が内蔵脂肪炎症の改善作用を有することが示されれば、今後の糖尿病治療指針において重要なevidenceとなる。臨床展開研究を推進していく。

次年度の研究費の使用計画

DPP-4欠損マウスを用いて、高脂肪食負荷による内蔵脂肪炎症を惹起させ、野生型マウスと比較する。内蔵脂肪重量、内蔵脂肪組織への細胞浸潤の解析(免疫組織染色、フローサイトメーター、遺伝子発現、タンパク発現、サイトカイン定量等による解析)を行い、DPP-4欠損による内蔵脂肪炎症の抑制効果を検証する。また、DPP-4欠損による内蔵脂肪炎症抑制における責任臓器(責任細胞)を明らかにする。さらにDPP-4欠損マウスに、DPP-4阻害薬やGLP-1受容体活性化薬を投与して、DPP-4を介さないDPP-4阻害薬の効果(DPP-4以外の標的に対する効果)や、内因性インクレチンに加えてのインクレチンの効果も検証する。2型糖尿病患者においても、DPP-4阻害薬がPAI-1を減少させることができるかを検証する。

  • 研究成果

    (8件)

すべて 2012 2011

すべて 雑誌論文 (4件) (うち査読あり 4件) 学会発表 (3件) 図書 (1件)

  • [雑誌論文] Impact of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor vildagliptin on glucose tolerance, beta cell function and mass in insulin receptor substrate-2-knockout mice fed a high-fat diet.2012

    • 著者名/発表者名
      Sato K
    • 雑誌名

      Endocrinology

      巻: 153 ページ: 1093-1102

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Shirakawa J, et al.Effects of liraglutide on β cell-specific glucokinase-deficient neonatal mice2012

    • 著者名/発表者名
      Shirakawa J, et al.
    • 雑誌名

      Endocrinology

      巻: 153 ページ: In press

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Protective effect of a dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) inhibitor against increased β cell apoptosis induced by dietary sucrose and linoleic acid in mice with diabetes2011

    • 著者名/発表者名
      Shirakawa J, et al.
    • 雑誌名

      J Biol Chem

      巻: 286 ページ: 25467-25476

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Diet-induced adipose tissue inflammation and liver steatosis are prevented by DPP-4 inhibition in diabetic mice.2011

    • 著者名/発表者名
      Shirakawa J, et al.
    • 雑誌名

      Diabetes

      巻: 60 ページ: 1246-1257

    • 査読あり
  • [学会発表] 膵β細胞特異的グルコキナーゼ欠損マウスにおけるリラグルチドの効果2012

    • 著者名/発表者名
      白川 純 他
    • 学会等名
      第26回日本糖尿病肥満動物学会
    • 発表場所
      愛知県産業労働センター(名古屋)
    • 年月日
      2012年2月17日
  • [学会発表] Impact of vildagliptin on glucose tolerance, and beta cell mass in insulin receptor substrate-2-knockout mice2011

    • 著者名/発表者名
      Sato K, et al.
    • 学会等名
      第71回米国糖尿病学会
    • 発表場所
      サンディエゴ(米国)
    • 年月日
      2011年6月24日
  • [学会発表] Trefoil factor 2 (TFF2) induces proliferation of pancreatic β cells2011

    • 著者名/発表者名
      Orime K, et al.
    • 学会等名
      第71回米国糖尿病学会
    • 発表場所
      サンディエゴ(米国)
    • 年月日
      2011年6月24日
  • [図書] 2型糖尿病の薬物療法ハンドブック2011

    • 著者名/発表者名
      寺内康夫
    • 総ページ数
      170
    • 出版者
      南江堂

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公開日: 2013-07-10  

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