肥満・動脈硬化における終末糖化産物受容体を介した炎症シグナルの意義

2012 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 23591329
• 研究機関: 兵庫医科大学
• 研究代表者: 小山 英則 兵庫医科大学, 医学部, 准教授 (80301852)
• 研究分担者: 福本 真也 大阪市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (90381996)
• キーワード: RAGE / 炎症 / インスリン抵抗性 / 肥満

研究概要

終末糖化産物受容体(receptor for AGE: RAGE)は、非糖尿病環境においても動脈硬化と肥満の進展に関与しうる。本研究では、RAGEが肥満とインスリン抵抗性に影響する機序を検討した。3T3-L1脂肪前駆細胞にRAGE発現アデノウイルスを用いて過剰発現させると、分化誘導時に脂肪細胞の肥大化が認められた。一方small interfering RNAを用いてRAGEをノックダウンすることにより、脂肪細胞の肥大化は抑制された。また3T3-L1より分泌されるRAGEの内因性リガンドであるHMGB1とS100bをダブルノックダウンすることにより、RAGE過剰発現による脂肪細胞の肥大化は抑制され、RAGEによる脂肪細胞の肥大化に内因性リガンドの存在が必須であった。RAGE過剰発現による脂肪細胞の肥大化により、GLUT4とadiponectin mRNAの発現が抑制され、インスリンによる糖取り込み、インスリン受容体情報伝達系が抑制された。RAGE過剰発現により脂肪細胞の分化過程でToll-like receptor (Tlr)2 mRNAが速やかに誘導されたが、Tlr4 mRNAは影響を受けなかった。Tlr2ノックダウンにより、RAGEによる脂肪細胞の肥大化は有意に抑制された。最後にIn vivoにおいて、RAGE-/- マウスは野生型に比べて、体重増加、精巣上体脂肪組織重量、脂肪細胞サイズが有意に低く、血中adiponectin値の有意な高値、インスリン負荷試験によるインスリン感受性の有意な上昇が認められた。 またRAGE欠損マウスでは精巣上体脂肪組織におけるTlr2 mRNA 発現が早期に抑制されていた。以上より RAGEはマウス脂肪細胞の肥大化、インスリン抵抗性に重要な役割を担い、この機序の少なくとも一部にTlr2の調節が関与することが示された。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本研究の主な達成目標は、RAGEの肥満・動脈硬化における意義を炎症機序から検討することである。研究の主な柱は脂肪細胞と血管内皮細胞における意義を明らかにすることであるが、本年までに脂肪細胞肥大化・肥満におけるRAGEの意義を明らかにでき、その研究はDiabetes誌に採択・掲載された。

今後の研究の推進方策

血管内皮炎症におけるRAGEの意義に関する検討を続ける。特に、RAGE sheddingの調節機序に関しての実験データが集積しつつあり、この研究テーマに集中し、知見の公表を目指す。また血管内皮細胞におけるRAGE情報伝達に関与する候補因子であるGADD45の意義に関する検討も継続する

次年度の研究費の使用計画

研究費の残額すべてを、実験の物品費、論文作成費に充てる予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Receptor for advanced glycation end-products (RAGE) regulates adipocyte hypertrophy and insulin sensitivity in mice: involvement of Toll-like receptor 2 (2013)
  • 著者名/発表者名: Monden M, Koyama H, Otsuka Y, Morioka T, Mori K, Shoji T, Mima Y, Motoyama K, Fukumoto S, Shioi A, Emoto M, Yamamoto H, Nishizawa Y, Kurajoh M, Tetsuya Yamamoto T, Inaba M
  • 雑誌名: Ｄｉａｂｅｔｅｓ 巻: 62 ページ: 478-489
  • DOI: 10.2337/db11-1116
  • 査読あり
• [雑誌論文] Autonomic Function is Associated With Health-Related Quality of Life in Patients With End-Stage Renal Disease: A Case-Control Study (2013)
  • 著者名/発表者名: Fujii H, Koyama H, Fukuda S, Tokai H, Tajima S, Koizumi JI, Yamaguti K, Kuratsune H, Watanabe Y, Hirayama Y, Shoji T, Inaba M, Nishizawa Y
  • 雑誌名: J Ren Nutr 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: doi:pii: S1051-2276(13)00004-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] AGE/RAGEとメタボリックシンドローム (2012)
  • 著者名/発表者名: 小山英則
  • 雑誌名: 兵医大医会誌 巻: 37(1)(総説) ページ: 89-94
• [雑誌論文] Decreased serum adrenal androgen dehydroepiandrosterone sulfate and mortality in hemodialysis patients (2012)
  • 著者名/発表者名: Kakiya R, Shoji T, Hayashi T, Tatsumi-Shimomura N, Tsujimoto Y, Tabata T, Shima H, Mori K, Fukumoto S, Tahara H, Koyama H, Emoto M, Ishimura E, Nishizawa Y, Inaba M
  • 雑誌名: Nephrol Dial Transplant 巻: 27 ページ: 3915-22
  • DOI: doi: 10.1093/ndt/gfs162
  • 査読あり
• [雑誌論文] Antialbuminuric advantage of cilnidipine compared with L-type calcium channel blockers in type 2 diabetic patients with normoalbuminuria and microalbuminuria (2012)
  • 著者名/発表者名: Fukumoto S, Ishimura E, Motoyama K, Morioka T, Kimoto E, Wakikawa K, Shoji S, Koyama H, Shoji T, Emoto M, Nishizawa Y, Inaba M
  • 雑誌名: Diabetes Res Clin Pract 巻: 97 ページ: 91-98
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enhancement of cell-based therapeutic angiogenesis using a novel type of injectable scaffolds of hydroxyapatite-polymer nanocomposite microspheres (2012)
  • 著者名/発表者名: Mima Y, Fukumoto S, Koyama H, Okada M, Tanaka S, Shoji T, Emoto M, Furuzono T, Nishizawa Y, Inaba M
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 7 ページ: e35199
  • DOI: doi: 10.1371/journal.pone.0035199
  • 査読あり
• [雑誌論文] Relationship between serum allantoin and urate in healthy subjects and effects of benzbromarone in gout patients (2012)
  • 著者名/発表者名: Kurajoh M, Koyama H, Shoji T, Sumida C, Yamamoto A, Tsutsumi Z, Moriwaki Y, Yamamoto T, Koga M
  • 雑誌名: Int J Clin Pharmacol Ther 巻: 50 ページ: 265-71
  • 査読あり
• [学会発表] RAGEおよび可溶性RAGEに対するピオグリタゾンとグリメピリドの無作為群間比較試験（PioRAGE） (2013)
  • 著者名/発表者名: 小山英則、田中新二、門田真砂世、三間洋平、庄司拓仁、福本真也、絵本正憲、 森岡与明、 森 克仁、 庄司哲雄、福井 充、 藤井比佐子、山本徹也、西沢良記、稲葉雅章
  • 学会等名: 第56回日本糖尿病学会
  • 発表場所: 熊本
  • 年月日: 20130517-20130517
• [学会発表] ヒト血管内皮細胞においてTumor necrosis factor-はJNK-, p38 MAP kinaseとATF4を介して終末糖化産物受容体(RAGE)のsheddingを促進する (2013)
  • 著者名/発表者名: 小山英則、門田真砂世、庄司拓仁、森岡与明、蔵城雅文、塩井 淳、山本徹也、稲葉雅章
  • 学会等名: 第86回日本内分泌学会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 20130426-20130426
• [学会発表] 痛風患者におけるHMGB1の検討 (2013)
  • 著者名/発表者名: 堤 善多、小山英則，庄司拓仁，藏城雅文，角田千尋、角谷 学、森脇優司，山本徹也
  • 学会等名: 第46回日本痛風・核酸代謝学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20130214-20130214
• [学会発表] 尿酸・アラントイン値・酸化ストレスマーカーとの関連からみた尿酸の酸化・抗酸化作用の意義 (2013)
  • 著者名/発表者名: 藏城雅文，小山英則，白石 順，角田千尋、庄司拓仁，山本麻子、堤 善多、森脇優司，山本徹也、古賀正史
  • 学会等名: 第46回日本痛風・核酸代謝学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20130214-20130214