膵島エピゲノム変化による耐糖能異常進展過程に関するゲノム網羅的解析

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23591330
• 研究機関: 独立行政法人国立国際医療研究センター
• 研究代表者: 南茂 隆生 独立行政法人国立国際医療研究センター, その他部局等, 室長 (50594115)
• キーワード: エネルギー・糖代謝異常 / 膵ベータ細胞 / 環境因子 / エピジェネティクス / 遺伝子発現 / ゲノム網羅的解析 / マウスモデル / 2型糖尿病

研究概要

これまでに、HFDマウス（60%高脂肪食を摂取させたC57BL/6Jマウス）から得られた膵島を用いたゲノム網羅的検討の結果、エピゲノム状態（プロモーター・エンハンサーのマーカーであるH3K27ac）の変化が遺伝子発現変動と関連していることを確認してきた。腹腔内ブドウ糖負荷試験を行うと、より長期間のHFD摂取によって耐糖能の低下傾向は認められるが、随時血糖の上昇がわずかであることから、このモデルでは代償機序が働いているものと考えられる。そこで、糖尿病の発症機序を検討する目的にて、近交系化された自然発症糖尿病モデルマウスであるKKマウスについて、同様の解析手法を用い、より詳細な検討を行った。このマウスモデルは、遺伝素因が均一であるにもかかわらず、糖尿病の経過は飼育環境によって大きく左右される。この点に着目し、無作為に二群に分けたKKマウスを、観察期間中に糖尿病の発症群（実験群）と非発症群（対照群）に分けることに成功した。代償モデルであるHFDマウスと同様に、H3K27acの変化は遺伝子発現変化と関連していた。観察早期においては、実験群でも高血糖は顕性化せず、代償機序が働いている可能性があるが、この時期にある膵島はHFDマウスのように、H3K27acが変化している領域の過半数はシグナルが増加しており、近傍の遺伝子発現を対照群と比べて活性化する方向に変化していた。興味深いことに、実験群で高血糖が観察される観察後期になると、増加するH3K27acの領域数は変化する領域全体の半数未満に減少してしまい、機能的にも代償機序には関連しないものと考えられた。2型糖尿病の経過中に、病態の責任臓器において、環境因子の変化や代償機序の破綻と前後して変化するヒストン修飾や遺伝子発現を捉えたことは、疾患メカニズム解明および治療標的探索にとって重要であると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Pancreatic islet enhancer clusters enriched in type 2 diabetes risk-associated variants. (2014)
  • 著者名/発表者名: Pasquali L, Gaulton KJ, Rodriguez-Segui SA, Mularoni L, Miguel-Escalada I, Akerman I, Tena JJ, Moran I, Gomez-Marin C, van de Bunt M, Ponsa-Cobas J, Castro N, Nammo T, Cebola I, Garcia-Hurtado J, Maestro MA, Pattou F, Piemonti L, Berney T, Gloyn AL, Ravassard P, Gomez-Skarmeta JL, Muller F, McCarthy MI, Ferrer J.
  • 雑誌名: Nat Genet. 巻: 46 ページ: 136-143
  • DOI: 10.1038/ng.2870.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Quantitative assessment of Pdx1 promoter activity in vivo using a secreted luciferase reporter system. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nishimura W, Eto K, Miki A, Goto M, Kawaguchi M, Nammo T, Udagawa H, Hiramoto M, Shimizu Y, Okamura T, Fujiwara T, Yasuda Y, Yasuda K
  • 雑誌名: Endocrinology. 巻: 154 ページ: 4388-4395
  • DOI: 10.1210/en.2012-2248.
  • 査読あり
• [学会発表] ゲノム網羅的解析を用いた、高脂肪食摂取による膵島の代償機序の解明 (2013)
  • 著者名/発表者名: 南茂隆生、宇田川陽秀、川口美穂、衛藤弘城、上番増喬、平本正樹、西村渉、安田和基
  • 学会等名: NGS現場の会・第三回研究会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20130904-05
• [学会発表] A genome-wide investigation into the mechanisms of islet compensation induced by a high-fat diet.
  • 著者名/発表者名: 南茂 隆生、宇田川 陽秀、川口 美穂、、衛藤 弘城、上番増 喬、平本 正樹、西村 渉、安田 和基
  • 学会等名: 第56回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 熊本
• [図書] 内分泌・糖尿病・代謝内科 (2014)
  • 著者名/発表者名: 南茂 隆生、安田 和基
  • 総ページ数: 8
  • 出版者: 科学評論社
• [備考] 独立行政法人 国立国際医療研究センター研究所 研究部紹介 代謝疾患研究部
  • URL: http://www.rincgm.jp/department/dia/02/