| 研究課題/領域番号 |
23591333
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| 研究機関 | 福島県立医科大学 |
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研究代表者 |
塚本 和久 福島県立医科大学, 公私立大学の部局等, 教授 (20251233)
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| 研究分担者 |
森屋 恭爾 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (00272550)
渡辺 毅 福島県立医科大学, 医学部, 教授 (80158641)
佐藤 博亮 福島県立医科大学, 医学部, 准教授 (20323595)
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| キーワード | 小胞体ストレス / コレステロール / 肝臓 / 糖代謝 |
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| 研究概要 |
[平成25年度]
① Lanosterol合成酵素(LSS)発現による肝臓内コレステロール(Chol)・小胞体(ER)ストレスに与える効果の検討：LSSを通常食マウス、高脂肪食マウスに過剰発現させたところ、いずれにおいても肝臓内Chol量・中性脂肪(TG)量は増加したが、ERストレスマーカーには変化を認めなかった。NPC1L1発現の場合（平成23年度報告）とは異なり、細胞内CholはHeavy Membraneへ分布した。
② 血糖値への効果に関する検討：NPC1L1・LDL受容体発現による血糖値改善（平成24年度報告）と同様にLSS発現でも血糖値の改善を認めた。その機序を解析したところ、NPC1L1発現ではFOXO1低下による糖新生抑制、LDL受容体およびLSS発現ではIRS1/IRS2の蛋白量増加およびAktリン酸化増強によるインスリン抵抗性改善、によるものであった。
③ 薬剤誘発性ERストレスの肝臓内脂質・糖代謝への影響：通常食マウス、食事誘導肥満マウスにtunicamycin (Tm)およびthapsigargin(Tg)を投与した。Tmでは血糖値は変わりなかったが、Tgでは血糖値の著明な上昇を認めた。脂質に関しては、Tm, Tgともに血液中のChol値はLDL/HDLともに低下し、TmではTG値も低下した。また、肝臓内脂質含量はTmではTG、Cholともに増加した。一方、高脂肪食マウスにERストレス軽減剤であるTMAOを投与しても、血糖値の改善は認めず、肝臓脂質含量に関してはTmと同様にTGが蓄積した。
[研究総括] 肝臓内コレステロール含量を増加させる経路は3経路存在するが、どの経路で肝臓内コレステロールを増加させても小胞体ストレスは惹起されない可能性が示唆された。さらに、どの経路の活性化にても血糖値低下が生じるが、その機序は同一ではないことも判明した。また、薬剤により小胞体ストレスを惹起しても軽減しても肝臓中性脂肪は蓄積することより、肝臓における小胞体ストレスは、単純に良い、悪い、ということはできないことが示唆された。
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