研究課題
潜在性甲状腺機能低下症は、高LDLコレステロール血症や心脳血管障害の発症危険因子として注目されている。この病態は、主に橋本病などによる甲状腺自体の障害に基づいている。一方、甲状腺機能低下症の原因として、視床下部や下垂体レベルでの障害による中枢性甲状腺機能低下症もある。私達は、多数例の下垂体腫瘍の検討から「潜在性中枢性甲状腺機能低下症」という新たな病態が存在する可能正を発見した。本研究では、新たな疾患概念「潜在性中枢性甲状腺機能低下症」を確立し、その病態をTRHノックアウトマウスやIGF-1受容体ノックアウトマウスなどのモデル動物を用い解明し、診断法を確立し生活習慣病への関与を検討することを目的とした。本年度は１）臨床疫学的データーベースの発展させるため下垂体腫瘍の術前術後の甲状腺ホルモン値、TSH値、腫瘍の大きさ、病理像や甲状腺機能の最も鋭敏な指標となるコレステロールついて追加検討した。また、２）TRHノックアウトマウスのホモ接合体は、甲状腺ホルモンが約６０％の軽度の甲状腺機能低下症になるが、血清TSH値は生物学的活性が低下しむしろ軽度増加することが判明している。本年度は野性型、TRHKOホモ接合体並びにヘテロ接合体の下垂体よりmRNAを抽出し、マイクロアレイ法とK-means法解析により網羅的にTRH欠損状態の程度により変化する遺伝子群について検討する。現在までにTRHにより強く制御される因子としてNR4A1(Nur77)があることが判明し詳細な検討を進めている。
2: おおむね順調に進展している
臨床疫学的データーベースの追加症例については順調に症例数が増えている。また、基礎的な検討のTRHノックアウトマウスを用いた検討では、下垂体のcDNA microarray 解析が終了し、TRH依存性遺伝子としてNR4A1が単離され、TSH遺伝子制御機構への関与を検討している。
臨床疫学的データーベースの追加症例については症例数をさらに増やす。また、基礎的な検討のTRHノックアウトマウスを用いた検討では、下垂体のcDNA microarray 解析にて単離されたNR4A1について、免疫組織化学的検討にてTSH産生細胞との共存やTRHノックアウトマウスにおける制御を証明する。また、細胞培養系においてNR4A1を強制発現させTSHbeta 遺伝子プロモーターやNR４A1遺伝子プロモーターへの影響などを検討する。その他の基礎的な検討として野生型マウスとTRHノックアウトマウスにおいてレプチンの視床下部ー下垂体ー甲状腺系への関与も検討する。
上記の研究計画のため、動物関連、DNA関連、免疫組織化学関連の消耗品費として使用する。
すべて 2011 その他
すべて 雑誌論文 (1件) (うち査読あり 1件) 学会発表 (1件)
Endocr J.
巻: 58 ページ: 287-296
