| 研究課題/領域番号 |
23591350
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| 研究機関 | 名古屋大学 |
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研究代表者 |
有馬 寛 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (50422770)
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| 研究分担者 |
大磯 ユタカ 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (40203707)
坂野 僚一 名古屋大学, 医学部附属病院, 助教 (80597865)
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| キーワード | グルココルチコイドレセプター / 視床下部 / 肥満 |
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| 研究概要 |
AgRPニューロン特異的にCreを発現するマウスと、グルココルチコイドレセプター遺伝子をloxP配列で挟んだマウスを交配することにより、視床下部AgRPニューロン特異的にグルココルチコイドレセプターをノックアウトしたマウスを作成した。本ノックアウトマウスに高脂肪食を生後4週から12週間投与したところ、野生型マウスと比較してノックアウトマウスでは白色脂肪が減少し、体重も有意に低下した。摂餌量に関しては野生型マウスとノックアウトマウスの間に有意な差を認めなかったが、ノックアウトマウスでは褐色脂肪細胞におけるUCP1 mRNAの発現が有意に増加した。以上よりAgRPニューロンのグルココルチコイドレセプターを介したシグナルは高脂肪食投与時において熱産生を減弱させることで肥満の発症・進展に関与していることが示唆された。
また、野生型マウスの視床下部器官培養において、合成グルココルチコイドであるデキサメサゾンはAgRPおよびNPY mRNA発現を有意に上昇させること、小胞体ストレスを惹起するタプシガルギンおよびトニカマイシンはデキサメサゾンによるAgRPおよびNPY mRNA発現増強作用を減弱させることが明らかとなった。さらに小胞体ストレスは視床下部におけるp65のリン酸化を増強すること、p65の阻害剤はタプシガルギンのAgRPおよびNPY mRNA発現に及ぼす効果をキャンセルすることが示された。すなわち、AgRP（NPY）ニューロンにおける小胞体ストレスはp65を介したシグナルによりグルココルチコイドによる摂食亢進作用を減弱させることが示唆された。
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