ミトコンドリアダイナミクスによる代謝調節機構の解明

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23591356
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 野村 政壽 九州大学, 大学病院, 講師 (30315080)
• キーワード: ミトコンドリアダイナミクス / インスリン分泌 / 小胞体ストレス / Drp1 / 非アルコール性脂肪肝炎 / インスリン抵抗性

研究概要

ミトコンドリアダイナミクスの糖代謝恒常性維持における役割解明を目標に、１）膵β細胞からのインスリン分泌、膵β細胞維持機構、２）インスリン抵抗性発症機構におけるDrp1の機能解析を推進した。
１） 膵β細胞からのインスリン分泌、膵β細胞維持機構：膵β細胞特異的Drp1欠損マウス（Drp1βKO）はグルコース応答性インスリン分泌の低下、耐糖能異常を認め、週令とともに耐糖能障害が悪化する。組織学的解析により、膵ラ氏島の過形成を認め、Drp1βKO のラ氏島ではBrdU取り込み細胞の増加、TUNNEL陽性細胞の減少がみられた。β細胞保持においてもミトコンドリアダイナミクスが重要な役割を担っている可能性が示唆された。次に単離ラ氏島を用いて、DNAアレイ解析を行い、Drp1欠損に伴う遺伝子発現の変化を網羅的に解析した結果、Drp1欠損による膵ラ氏島の過形成を説明する一つとしてReg遺伝子群が上昇していることを明らかにした。さらにグルコース刺激による膵β細胞内[Ca2+]応答を観察したところ、[Ca2+]上昇ならびに回復の遅延を認めた。
２） インスリン抵抗性発症機構： Drp1floxマウスとAlb-CREマウスの交配により肝細胞特異的Drp1欠損マウス（Drp1LiKO）を作製した。Drp1LiKOマウスはインスリン感受性の亢進から耐糖能が著明に改善することを明らかにした。そこで脂肪組織におけるインスリンシグナルの活性化を検討したところ、インスリン受容体の下流に存在するAktのリン酸化が亢進し、インスリン感受性が亢進していることが明らかにした。肝臓でのミトコンドリアダイナミクスの変化が肝臓から発せられる代謝シグナルを介して全身の糖代謝を制御していることが示唆された。
全身の糖代謝恒常性維持に細胞レベルのミトコンドリアダイナミクスが大きく関与していることを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Expression of glucagon-like peptide I receptor and its effects on biological behavior in pancreatic neuroendocrine tumors. (2014)
  • 著者名/発表者名: Cases AI, Ohtsuka T, Fujino M, Kozono S, Zhao M, Ohuchida K, Aishima S, Nomura M, Mizumoto K, Tanaka M.
  • 雑誌名: Pancreas 巻: 43 ページ: 1, 6
  • DOI: 10.1097/MPA.0b013e3182a71537.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Smad2 disruption in mouse pancreatic b cells leads to islet hyperplasia and impaired insulin secretion due to the attenuation of ATP-sensitive K+ channel activity. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nomura M, Hei-lay Z, Wang L, Morinaga H, Takayanagi R, Teramoto N
  • 雑誌名: Diabetologia 巻: 57 ページ: 157, 166
  • DOI: 10.1007/s00125-013-3062-2.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prolyl hydroxylase domain protein 2 plays a critical role in diet-induced obesity and glucose intolerance. (2013)
  • 著者名/発表者名: Matsuura H, Ichiki T, Inoue E, Nomura M, Miyazaki R, Hashimoto T, Ikeda J, Takayanagi R, Fong GH, Sunagawa K
  • 雑誌名: Circulation 巻: 127 ページ: 2078, 2087
  • DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.113.001742.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activin stimulates CYP19A gene expression in the human ovarian granulosa cell like KGN cells via the Smad2 signaling pathway. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nomura M, Sakamoto R, Morinaga H, Wang L, Mukasa C, Takayanagi R
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 436 ページ: 443, 448
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2013.05.124.
  • 査読あり
• [雑誌論文] The cell polarity protein mInsc regulates neutrophil chemotaxis via a noncanonical G protein signaling pathway. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kamakura S, Nomura M, Hayase J, Iwakiri Y, Nishikimi A, Fukui Y, Takayanagi R, Sumimoto H
  • 雑誌名: Dev Cell 巻: 26 ページ: 292, 302
  • DOI: 10.1016/j.devcel.2013.06.008.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Smad2/3 and IRF4 play a cooperative role in interleukin-9-producing T cell induction. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tamiya T, Ichiyama K, Kotani H, Fukaya T, Sekiya T, Shichita T, Honma K, Yui K, Matsuyama T, Nakao T, Fukuyama S, Inoue H, Nomura M, Yoshimura A.
  • 雑誌名: J Immunology 巻: 191 ページ: 2360, 2371
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1301276.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Roles for corticotropin-releasing factor receptor type 1 in energy homeostasis in mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto R, Matsubara E, Nomura M, Wang L, Matsubara E, Kawahara Y, Yanase T, Nawata H, Takayanagi R
  • 雑誌名: Metabolism 巻: 62 ページ: 1739, 1748
  • DOI: 10.1016/j.metabol.2013.08.005.
  • 査読あり
• [学会発表] 遺伝子改変マウスを用いた消化管味覚生理研究の最前線 (2014)
  • 著者名/発表者名: 野村政壽
  • 学会等名: 日本薬学会第134年会
  • 発表場所: 水前寺青年会館ホール
  • 年月日: 20140327-20140330
• [学会発表] Mitochondrial dynamics in energy homeostasis (2013)
  • 著者名/発表者名: Nomura M
  • 学会等名: 35th Annual International Conference of the IEEE Engineering in Medicine and Biology Society
  • 発表場所: Osaka International Convention Center
  • 年月日: 20130704-20130707
• [学会発表] A mammalian homolog of Inscuteable involves in the regulation of energy homeostasis in mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Noguchi Y, Nomura M, Kamakura S, Sumimoto H, Takayanagi R
  • 学会等名: 84th The Endocrine Society’s annual meeting
  • 発表場所: San Francisco Moscone Center
  • 年月日: 20130615-20130618