メタボリック症候群病態形成における免疫プロテアソームの役割の解明と治療法の開発

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23591359
• 研究機関: 自治医科大学
• 研究代表者: 木村 博昭 自治医科大学, 医学部, 講師 (70593622)
• 研究期間 (年度): 2011-04-28 – 2015-03-31
• キーワード: メタボリックシンドローム / 肥満 / 免疫プロテアソーム

研究実績の概要

近年、免疫・炎症反応が、内臓脂肪型肥満が起因となって起こるメタボリック症候群の病態に関わることが解明されてきたが、詳細な機序はまだ不明である。本研究では、自己免疫疾患やウイルス感染で注目されている免疫プロテアソームという蛋白質分解酵素が、肥満などの炎症に関与しているのではないかという仮説の下、免疫プロテアソームを欠損したマウスを利用して、その役割を解明することを目的としている。
平成24-25年度に、野生型と免疫プロテアソームのサブユニットの一つであるLMP7を欠損したマウスに高脂肪食負荷を行い、摂食量やエネルギー消費量が野生型とほぼ同じにも関わらず、LMP7欠損マウスの内臓脂肪（精巣上体・腸間膜・腎周囲）の蓄積が野生型と比較して顕著に減弱し、血糖値や血清中の総コレステロール・中性脂肪も同様に減弱していることを見出した。耐糖能やインスリンの感受性も良好であった。内臓脂肪における遺伝子発現や細胞浸潤を解析したところ、炎症性サイトカインの発現、炎症性マクロファージの浸潤がLMP7欠損マウスで抑制されていた。また、抗炎症性のアディポカインであるアディポネクチンが血清中で顕著に高く、LMP7欠損により脂肪細胞の分化が抑制されるが、一方で、LMP7欠損脂肪細胞のアディポネクチン産生が高いことを確認した。
LMP2欠損マウスは繁殖が弱いため遅れているが、このマウスでも高脂肪食による肥満が抑制されることも見出している。LMP7欠損マウスの肥満モデルの解析について論文投稿中である。

研究成果

• [雑誌論文] NLRP3 protein deficiency exacerbates hyperoxia-induced lethality through Stat3 protein signaling independent of interleukin-1β (2015)
  • 著者名/発表者名: Mizushina Y, Shirasuna K, Usui F, Karasawa T, Kawashima A, Kimura H, Kobayashi M, Komada T, Inoue Y, Mato N, Yamasawa H, Latz E, Iwakura Y, Kasahara T, Bando M, Sugiyama Y, Takahashi M
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 290 ページ: 5065-5077
  • DOI: 10.1074/jbc.M114.603217
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interferon-tau attenuates uptake of nanoparticles and secretion of interleukin-1β in macrophages (2014)
  • 著者名/発表者名: Hara K, Shirasuna K, Usui F, Karasawa T, Mizushina Y, Kimura H, Kawashima A, Ohkuchi A, Matsuyama S, Kimura K, Takahashi M
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 9 ページ: e113974
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0113974
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inflammasome activation by mitochondrial oxidative stress in macrophages leads to the development of angiotensin II-induced aortic aneurysm (2014)
  • 著者名/発表者名: Usui F, Shirasuna K, Kimura H, Tatsumi K, Kawashima A, Karasawa T, Yoshimura K, Aoki H, Tsutsui H, Noda T, Sagara J, Taniguchi S, Takahashi M
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol 巻: 35 ページ: 127-136
  • DOI: 10.1161/ATVBAHA.114.303763
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nanosilica-induced placental inflammation and pregnancy complications: Different roles of the inflammasome components NLRP3 and ASC (2014)
  • 著者名/発表者名: Shirasuna K, Usui F, Karasawa T, Kimura H, Kawashima A, Mizukami H, Ohkuchi A, Nishimura S, Sagara J, Noda T, Ozawa K, Taniguchi S, Takahashi M
  • 雑誌名: Nanotoxicology 巻: 11 ページ: 1-14
  • 査読あり
• [雑誌論文] NLRP3 regulates neutrophil functions and contributes to hepatic ischemia-reperfusion injury independently of inflammasomes (2014)
  • 著者名/発表者名: Inoue Y, Shirasuna K, Kimura H, Usui F, Kawashima A, Karasawa T, Tago K, Dezaki K, Nishimura S, Sagara J, Noda T, Iwakura Y, Tsutsui H, Taniguchi S, Yanagisawa K, Yada T, Yasuda Y, Takahashi M.
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 192 ページ: 4342-4351
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1302039
  • 査読あり
• [学会発表] カスパーゼ1ホモログ分子CARD16による新規炎症惹起機序の解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 唐澤直義、川島晃、臼井文武、木村博昭、高橋将文
  • 学会等名: 第35回日本炎症・再生医学会
  • 発表場所: 沖縄県名護市
  • 年月日: 2014-07-01 – 2014-07-04
• [学会発表] NLRP3はインフラマソーム非依存的に肝虚血再灌流障害を軽減する (2014)
  • 著者名/発表者名: 高橋将文、井上賢之、白砂孔明、臼井文武、川島晃、木村博昭
  • 学会等名: 第35回日本炎症・再生医学会
  • 発表場所: 沖縄県名護市
  • 年月日: 2014-07-01 – 2014-07-04
• [学会発表] 大動脈瘤形成におけるNLRP3インフラマソームの役割の解明 (2014)
  • 著者名/発表者名: 臼井文武、木村博昭、唐澤直義、川島晃、高橋将文
  • 学会等名: 第35回日本炎症・再生医学会
  • 発表場所: 沖縄県名護市
  • 年月日: 2014-07-01 – 2014-07-04
• [学会発表] LMP7欠損マウスの甲状腺異常 (2014)
  • 著者名/発表者名: 木村博昭、川島晃、鈴木幸一、岩間信太郎、Patrizio Caturegli、高橋将文
  • 学会等名: 第8６回日本内分泌学会
  • 発表場所: 福岡市
  • 年月日: 2014-04-24 – 2014-04-26
• [備考] 自治医科大学炎症・免疫研究部HP
  • URL: http://www.jichi.ac.jp/inflammation/