血液凝固・線維素溶解系の白血病・リンパ腫病態における機能解析

2013 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 23591371
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 服部 浩一 東京大学, 医科学研究所, 特任准教授 (10360116)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• キーワード: 血液内科学 / 癌 / 酵素 / 生体分子 / 生理活性 / 発生・分化

研究概要

本研究で、研究代表者らは、凝固・血液線維素溶解系(線溶系)因子に代表されるセリンプロテアーゼや、膜型あるいは可溶型マトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)等の各種プロテアーゼの活性化を起点として、骨髄由来の造血系細胞群の腫瘍組織への動員が誘導され、そして白血病・リンパ腫をはじめとするがん組織微小環境―「悪性ニッチ」の構成・形成を通じて、腫瘍性疾患の病態を制御していることを示唆した。また本研究を通じて、研究代表者らは、線溶系阻害剤によるMMP活性と腫瘍増殖の抑制に成功し、白血病・リンパ腫を含めたがん・腫瘍性疾患に対する、線溶系因子を標的とした、新しい分子療法の可能性と有用性を提示した。

研究成果

• [雑誌論文] Bonemarrow-derived CD11b+Jagged-2+ cells promote epithelial to mesenchymal transition and metastization in colorectal cancer (2013)
  • 著者名/発表者名: Caiado F, Carvalho T, Rosa I, Remedio L, Costa A, Matos J, Heissig B, Yagita H, Hattori K, da Silva JP, Fidalgo P, Dias Pereira A, Dias S
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: 73(14) ページ: 4233-46
  • DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-13-0085
• [雑誌論文] MT1-MMP plays a critical role in hematopoiesis by regulating HIF-mediated chemo-/cytokine gene transcription within niche cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Nishida C, Kusubata K, Tashiro Y, Gritli I, Sato A, Ohki-Koizumi M, Morita Y, Nagano M, Sakamoto T, Koshikawa N, Kuchimaru T, Kizaka-Kondoh S, Seiki M, Nakauchi H, Heissig B, and Hattori K
  • 雑誌名: Blood 巻: 119(23) ページ: 5405-5416
  • DOI: 10.1182/blood-2011-11-390849
• [雑誌論文] Inhibition of PAI-1 induces neutrophil-driven neoangiogenesis and promotes tissue regeneration via production of angiocrine factors in mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Tashiro Y, Nishida C, Sato-Kusubata K, Ohki-Koizumi M, Ishihara M, Sato A, Gritli I, Komiyama H, Sato Y, Tomiki Y, Sakamoto H, Dan T, Miyata T, Okumura K, Nakauchi H, Heissig B, and Hattori K
  • 雑誌名: Blood 巻: 119(26) ページ: 6382-6393
  • DOI: 10.1182/blood-2011-12-399659
• [雑誌論文] Plasminogen deficiency attenuates post-natal erythropoiesis in male C57BL/6 mice through decreased activity of the LH-testosterone axis (2012)
  • 著者名/発表者名: Okaji Y, Tashiro Y, Gritli I, Nishida C, Sato A, Ueno Y, Del Canto Gonzalez S, Ohki-Koizumi M, Akiyama H, Nakauchi H, Heissig B, Hattori K
  • 雑誌名: Exp Hematol 巻: Vol 40 ページ: 143-154
  • DOI: 10.1016/j.exphem.2011.10.008
• [雑誌論文] Plasmin inhibitor reduces T-cell lymphoid tumor growth by suppressing matrix metalloproteinase-9-dependent CD11b^+/F4/80^+ myeloid cell recruitment (2012)
  • 著者名/発表者名: Ishihara M, Nishida C, Tashiro Y, Gritli I, Rosenkvist J, Koizumi M, Yamamoto R, Yagita H, Okumura K, Nishikori M, Wanaka K, Tsuda Y, Okada Y, Nakauchi H, Heissig B, Hattori K
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 26 ページ: 332-339
  • DOI: 10.1038/leu.2011.203
• [雑誌論文] Tumor necrosis receptor-associated factor (Traf)2 controls homeostasis of the colon to prevent spontaneous development of murine inflammatory bowel disease (2011)
  • 著者名/発表者名: Piao JH, Hasegawa M, Heissig B, Hattori K, Takeda K, Iwakura Y, Okumura K, Inohara N, Nakano H
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 151 ページ: 17879-17888
  • DOI: 10.1074/jbc.P111.221853
• [学会発表] EGFL7 recruits quiescent HSCs into active cell cycle and expands HSCs (2014)
  • 著者名/発表者名: Salama Y、西田知恵美、Gritli I、Dhari D、Eiamboonsert S、中内啓光、Heissg B服部浩一
  • 学会等名: 13回日本再生医療学会
  • 発表場所: 京都国際会館、京都
  • 年月日: 2014-03-06
• [学会発表] プラスミン阻害剤による炎症性腸疾患に対する腸管上皮保護と再生促進作用 (2014)
  • 著者名/発表者名: 宗像慎也、田代良彦、小見山博光、島津浩、佐藤亜紀、西田知恵美、坂本一博、Heissig Beate、服部浩一
  • 学会等名: 第13回日本再生医療学会
  • 発表場所: 京都国際会館、京都
  • 年月日: 2014-03-05
• [学会発表] Plasmin inhibitor prevents acute graft-versus-host disease (2013)
  • 著者名/発表者名: Sato A, Nishida C, Takahashi S, Tojo A, Nakauchi H, hiessig B, Hattori K
  • 学会等名: 第75回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 札幌芸文館札幌市
  • 年月日: 2013-10-12
• [学会発表] 造血微小環境におけるMT1-MMPと造血因子の発現調節 (2013)
  • 著者名/発表者名: 西田知恵美, Heissig B,服部浩一
  • 学会等名: 第9回麒麟塾
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2013-07-14
• [学会発表] Protease activation triggers the process of tissue regeneration (2013)
  • 著者名/発表者名: Hattori K
  • 学会等名: The 8 th International Symposium of the Institute Network
  • 発表場所: 芝蘭会館、京都市
  • 年月日: 2013-06-28
  • 招待講演
• [学会発表] 炎症性腸疾患における血液凝固・線維素溶解系の機能解明について (2013)
  • 著者名/発表者名: 宗像慎也、Heissig B、服部浩一
  • 学会等名: 第13回東京大学生命科学シンポジウム
  • 発表場所: 東京大学、東京都
  • 年月日: 2013-06-08
• [学会発表] 血球貪食症候群における血液線維素溶解系からの機能解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 島津浩、Heissig B、服部浩一
  • 学会等名: 第13回東京大学生命科学シンポジウム
  • 発表場所: 東京大学、東京都
  • 年月日: 2013-06-08
• [学会発表] Pharmacological Targeting of Plasmin Prevents Inflammatory Diseases Like Septic Shock and Acute Graft-versus-host Disease (2013)
  • 著者名/発表者名: Sato A.Heissig B.Hattori K
  • 学会等名: XIVth International Workshop Molecular & Cellular Biology of Plasminogen Activation
  • 発表場所: University of Notre Dame Indiana USA
  • 年月日: 2013-06-06
• [学会発表] The expansion of Mesenchymal Stem Cell by the fibrinolytic system involves a crosstalk with endothelial cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Dhahri D, Koizumi M, Kusubata k , Nishida C, Hattori K,Heissig B
  • 学会等名: 平成25年度東京大学医科学研究所成果発表会
  • 発表場所: 東京大学、東京都(第二位)
  • 年月日: 2013-05-31
• [学会発表] Pharmacological targeting of plasmin prevents macrophage activation syndrome in mice (2013)
  • 著者名/発表者名: 島津浩、Dhahri D、Salama Y、宗像慎也、佐藤亜紀、C、西田知恵美、Heissig B服部浩一
  • 学会等名: 平成25年度東京大学医科学研究所成果発表会
  • 発表場所: 東京大学、東京都(第一位)
  • 年月日: 2013-05-31
• [学会発表] PAI-1阻害剤による血管新生及び組織再生促進療法 (2013)
  • 著者名/発表者名: 宗像慎也,田代良彦,島津浩,西田知恵美,イスマエルグリツリ,佐藤亜紀,小泉摩季子,楠畑かおり,小見山博光,坂本一博,宮田敏男,ハイジッヒベアテ,服部浩一
  • 学会等名: 第113回日本外科学会定期学術集会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2013-04-11
• [学会発表] 造血微小環境におけるMT1-MMPと造血因子の発現調節 (2013)
  • 著者名/発表者名: 西田知恵美,楠畑かおり,田代良彦, Gritli, I佐藤亜紀,小泉(大木)摩季子,守田陽平,長野真,坂本毅治,口丸高弘.近藤科江,清木元治,中内啓光, Heissig B,服部浩一
  • 学会等名: 第12回日本再生医療学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜、横浜市
  • 年月日: 2013-03-22
• [学会発表] PAI-1阻害剤による血管新生及び組織再生促進療法 (2013)
  • 著者名/発表者名: 田代良彦,宗像慎也,西田知恵美,石原誠人,Gritli I,島津浩,佐藤亜紀,楠畑かおり,小泉摩季子,小見山博光,坂本一博,宮田敏夫,中内啓光,Heissig B,服部浩一
  • 学会等名: 第12回日本再生医療学会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2013-03-22
• [学会発表] Recruitment of Hematopoietic Progenitor and Stem Cells is Regulated by the Angiogenic Factor Epidermal Growth Factor- like Domain 7 (2013)
  • 著者名/発表者名: Gritli I, Nishida C, Sato A, Shimazu H, Munakata S, Heissig B, Hattori K
  • 学会等名: 第12回日本再生医療学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜、横浜市
  • 年月日: 2013-03-22
• [学会発表] MT1-MMP plays a critical role in hematopoiesis by regulating HIF-mediated chemo-/cytokine gene transcription within niche cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Nishida C, Sato-Kusubata K, Tashiro Y, Gritli I, Sato A, Ohki-Koizumi M, Morita Y, Nagano M, Sakamoto T, Seiki M, Nakauchi H, Heissig B, Hattori K
  • 学会等名: 第54回アメリカ血液学会
  • 発表場所: Georgia World Congress Center Atlanta
  • 年月日: 2012-12-09
• [学会発表] プロテアーゼ活性化を起点とした各種疾患病態制御機構 (2012)
  • 著者名/発表者名: 服部浩一
  • 学会等名: 環境医学研究会
  • 発表場所: 順天堂浦安病院.浦安市
  • 年月日: 2012-11-30
• [学会発表] MT1-MMP plays a critical role in hematopoiesis by regulating HIF-mediated cytokine gene transcription (2012)
  • 著者名/発表者名: NishidaC, Sato-Kusubata K, TashiroY, Gritli I, Sato A, Ohki-Koizumi M, Morita Y, Nagano M ,Sakamoto T, Seiki M, Nakauchi H, Heissig, B Hattori K
  • 学会等名: 第74回日本血液学会
  • 発表場所: 京都国際会館、京都市
  • 年月日: 2012-10-20
• [学会発表] Aplasmin inhibitor prevents cytokine mediated inflammatory disease (2012)
  • 著者名/発表者名: Sato, A, Nishida C, Gritli I,Sato-Kusubata K, Yagita H, Okumura K, Tsuda Y,Okada Y , Takahashi S, Tojo A, Nakauchi H, Heissig B, Hattori K
  • 学会等名: 第74回日本血液学会
  • 発表場所: 京都国際会館、京都市
  • 年月日: 2012-10-20
• [学会発表] プロテアーゼ活性化を起点としたがん増殖機構とその制御 (2012)
  • 著者名/発表者名: 服部浩一
  • 学会等名: お茶の水がん学アカデミア第87回集会
  • 発表場所: 順天堂大学東京都
  • 年月日: 2012-09-26
• [学会発表] MT1-MMP REGULATES HEMATOPOIESIS THROUGH HIF-MEDIATED CHEMO-/CYTOKINE RELEASE FROM THE BONE MARROW NICHE (2012)
  • 著者名/発表者名: Nishida C, Sato-Kusubata K, Tashiro Y, Gritli I, Sato A, Ohki-Koizumi M, Morita Y, Nagano M, Sakamoto T, Seiki M, Nakauchi H, Heissig B, Hattori K
  • 学会等名: 第12回東京大学生命科学シンポジウム
  • 発表場所: 東大(ポスター)
  • 年月日: 2012-06-30
• [学会発表] Expansion of mesenchymal stem cells within the murine bone marrow niche requires activation of the fibrinolytic pathway (2012)
  • 著者名/発表者名: 楠畑かおり、小泉摩希子、Heissig B、服部浩一
  • 学会等名: 第12回東京大学生命科学シンポジウム
  • 発表場所: 東京大学、東京都(ポスター)
  • 年月日: 2012-06-30
• [学会発表] MT1-MMP REGULATES HEMATOPOIESIS THROUGH HIF-MEDIATED CHEMO-/CYTOKINE RELEASE FROM THE BONE MARROW NICHE (2012)
  • 著者名/発表者名: Nishida C, Sato-Kusubata K, Tashiro Y, Gritli I, Sato A, Ohki-Koizumi M, Morita, Y, Nagano M, Sakamoto T,Seiki M, Nakauchi H, Heissig B, Hattori K
  • 学会等名: 第10回国際幹細胞学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜、横浜市(ポスター)
  • 年月日: 2012-06-16
• [学会発表] F-2214-Expansion of Mesenchymal Stem Cells Wishin The Murine Bone Marrow Niche Rwquires Activation of The Fibrinolytic Pathway (2012)
  • 著者名/発表者名: Sato-KusubataK,Oki-KoizumiM,Heissi gB,HattoriK
  • 学会等名: 第10回国際幹細胞学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜、横浜市
  • 年月日: 2012-06-16
• [学会発表] 生体内造血機構におけるMT1-MMPの機能解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 西田知恵美,楠畑かおり,田代良彦,清木元治,中内啓光, Heissig B,服部浩一
  • 学会等名: 第11回日本再生医療学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜、横浜市(口演)
  • 年月日: 2012-06-14
• [学会発表] 炎症性腸疾患における凝固・繊維素溶解系の機能解明 (2012)
  • 著者名/発表者名: 宗像慎也、Heissig B、服部浩一
  • 学会等名: 平成24年度東京大学医科学研究所研究成果発表会
  • 発表場所: (第一位)
  • 年月日: 2012-06-01
• [学会発表] 血液線維素溶解系の活性化による骨髄間葉系幹細胞の増殖機構の解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 楠畑かおり、小泉摩希子、Heissig B、服部浩一
  • 学会等名: 平成24年度東京大学医科学研究所研究成果発表会
  • 発表場所: (第三位)
  • 年月日: 2012-06-01
• [学会発表] プロテアーゼ活性を起点とした血球貪食症候群の病態解明・新規治療法への展望 (2012)
  • 著者名/発表者名: 島津浩、Heissig B、服部浩一
  • 学会等名: 平成24年度東京大学医科学研究所研究成果発表会
  • 年月日: 2012-06-01
• [学会発表] プロテアーゼ活性を起点とした造血・組織再生機構 (2012)
  • 著者名/発表者名: 服部浩一
  • 学会等名: Small Meeting on Hematology
  • 発表場所: 東海大学伊勢原市
  • 年月日: 2012-05-16
  • 招待講演
• [学会発表] MT1-MMP Regulates Hematopoiesis Through HIF-Mediated Chemo-/Cytokine Release From the Bone Marrow Niche (2011)
  • 著者名/発表者名: Nishida C, Kusubata K, Tashiro Y, Gritli I, Sato A, Ohki-Koizumi M, Seiki M, Nakauchi H, Heissig B and Hattori K
  • 学会等名: 53回アメリカ血液学会
  • 発表場所: サンディエゴSan Diego Convention Center
  • 年月日: 20111210-13
• [学会発表] A plasmin Inhibitor Prevents Lethal Acute Graft-Versus-Host Disease in Mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Sato A, Tashiro Y, Nishida C, Gritli I, Kusubata, K, Takahashi S, Nakauchi H, Heissig B, Hattori K
  • 学会等名: 53回アメリカ血液学会
  • 発表場所: サンディエゴSan Diego Convention Center(ASH Abstract Achievement Award受賞)
  • 年月日: 20111210-13
• [学会発表] 生体内組織再生における線維素溶解系因子PAI-1の機能解明 (2011)
  • 著者名/発表者名: 田代良彦、西田知恵美、イスマイルグリツリ、小泉摩希子、佐藤弥生、ハイジッヒ・ベアテ、服部浩一
  • 学会等名: 第73回日本血液学会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場、名古屋市
  • 年月日: 2011-10-16
• [学会発表] 血液線維素溶解系因子による造血系細胞の動態制御機構 (2011)
  • 著者名/発表者名: 服部浩一
  • 学会等名: 第73回日本血液学会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場、名古屋市
  • 年月日: 2011-10-15
  • 招待講演
• [学会発表] MT1- MMP plays a critical role in the modulation of hematopoiesis (2011)
  • 著者名/発表者名: Nishida C, Kusubata K, Seiki M, NakauchiN,HeissigB ,HattoriK
  • 学会等名: 第73回日本血液学会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場、名古屋市
  • 年月日: 2011-10-15
• [学会発表] Aplasmin inhibitor prevents lethal acute graft-versus-host disease in mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Sato A,Tashiro Y,Nishid C, Gritli I Kusubata K, Heissig B Hattori K
  • 学会等名: 第73回日本血液学会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場、名古屋市
  • 年月日: 2011-10-15
• [学会発表] リンパ腫に対する骨髄由来細胞動員及びマトリックスメタロプロテイナーゼ活性制御を伴うプラスミン阻害剤の有効性 (2011)
  • 著者名/発表者名: 服部浩一
  • 学会等名: 第70回日本癌学会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場、名古屋市
  • 年月日: 2011-10-03
• [学会発表] 血液線維素溶解系と臓器・組織再生・最近の知見 (2011)
  • 著者名/発表者名: 服部浩一
  • 学会等名: 第4回臓器保護と治療研究
  • 発表場所: 会艮陵会館、仙台市
  • 年月日: 2011-09-26
  • 招待講演
• [備考]
  • URL: http://stemcell-u-tokyo.org/sc-re/
• [産業財産権] 炎症性疾患治療剤 (2011)
  • 発明者名: 服部浩一 津田裕子 服部ハイジッヒベアテ
  • 産業財産権番号: COP-04115
  • 出願年月日: 2011-09-02
  • 外国