ＥＢＶ陽性ＴおよびＮＫ細胞リンパ増殖症発症機構の解明と治療法の開発

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23591375
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 新井 文子 東京医科歯科大学, 医歯(薬)学総合研究科, 講師 (70359678)
• 研究分担者: 今留 謙一 独立行政法人国立成育医療研究センター, 母児感染研究部, 室長 (70392488)
• キーワード: EBV陽性T、NK細胞リンパ増殖症 / Epstein-Barr Virus / AID / FOX-p3 / Simvastatin

研究概要

具体的内容：
1.Activation-induced cytidine deaminase (AID) の発症への関与について.EBV感染によりT細胞ではDNAに積極的に変異を導入する酵素であるAIDが発現し、その標的であるcMyc遺伝子の変異が増加することを観察した。これはEBVにより腫瘍発症に寄与する遺伝子変異が起こりうることを示唆しており、EBV陽性T/NKリンパ増殖症発症の分子機序の一つと考えられた。
2. FOX-p3の発症への関与について.EBV感染によりT細胞では制御性T細胞のMaster分子であるFOX-p3の発現が亢進すること、そしてEBV陽性T細胞はin vitroでの共培養にてResponder T細胞に対し抑制的に働く、すなわち制御性T細胞様の性質を獲得することを観察した。これはEBV陽性T/NKリンパ増殖症発症の機序の一つと考えられた。
3.HMG-CoA還元酵素阻害剤Simvastatinの効果について.Simvastatinは、EBV陽性T/NKリンパ増殖症患者から樹立したEBV陽性T細胞株、および患者から分離したEBV陽性T細胞に対し、濃度依存性にapoptosisを誘導することを観察した。さらにSimvastatin処理によってEBV陽性T細胞におけるLMP1の発現が抑制されることも認められた。同薬は本邦でも広く使用されている薬剤であり臨床応用の可能性もある。
意義および重要性：
これまで私たちはEBV感染によりT、NK細胞ではNF-kBが活性化し細胞が不死化することを見出し、EBVがEBV陽性T/NKリンパ増殖症発症に直接関与することを解明した。本年度は特に感染細胞の悪性化と進展機構の解明に焦点をあて、AIDによる感染細胞への遺伝子変異導入および、FOX-p3による宿主免疫機構抑制が発症に関与する可能性があることを明らかにした。さらに治療法開発に直接つながる治験も得、臨床への還元が期待される。

研究成果

• [雑誌論文] High-resolution genomic copy number profiling of primary intraocular lymphoma by single nucleotide polymorphism microarrays. (2014)
  • 著者名/発表者名: Wang L, Sato-Otsubo A, Sugita S, Takase H, Mochizuki M,Usui Y, Goto H, Koyama T , Akiyama H, Miura O, Ogawa S, Arai A.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 未定 ページ: 未定
  • DOI: 10.1111/cas.12388
  • 査読あり
• [雑誌論文] Infectious mononucleosis accompanied by clonal proliferation of EBV-infected cells and by the infection on CD8-positive cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Arai A, Yamaguchi T, Komatsu H, Imadome K, Kurata M, Nagata K, Miura O.
  • 雑誌名: Int J Hematol, 巻: 未定 ページ: 未定
  • 査読あり
• [雑誌論文] Current studies on chronic active Epstein-Barr virus infection in Japan. (2014)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara S, Kimura H, Imadome K, Arai A, Kodama, E, Morio T, Shimizu N, and Wakiguchi H.
  • 雑誌名: Pediatr Int. 巻: 56 ページ: 159-166
  • DOI: 10.1111/ped.12314.
  • 査読あり
• [雑誌論文] 急速に進行した劇症の原発性眼内リンパ腫の一例 (2014)
  • 著者名/発表者名: 福田祥子、神田紗也香、高瀬博、小林大輔、新井文子、望月學
  • 雑誌名: 眼科臨床紀要 巻: 未定 ページ: 未定
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of multidrug resistance 1 gene in B-cell lymphomas: association with follicular dendritic cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yagi K, Yamamoto K, Umeda S, Abe S, Suzuki S, Onishi I, Kirimura S, Fukayama M, Arai A, Kitagawa M, Kurata M.
  • 雑誌名: Histopathology 巻: 62 ページ: 414-420
  • DOI: doi: 10.1111/his.12035.
  • 査読あり
• [学会発表] Simvastatin Induces Apoptosis in EBV-Positive T- or NK-Cell Lymphoproliferative Disorders and Anti-Tumor Effects in Xenograft Models
  • 著者名/発表者名: Ayako Arai, Masato Horino, Wang Ludan, Ken-Ichi Imadome, Kasumi Hamasaki, Morito Kurata, Ayako Ichikawa, Shigeyoshi Fujiwara, Osamu Miura
  • 学会等名: The 4th JSH International Symposium
  • 発表場所: 松山市、道後温泉大和屋本店
• [学会発表] NF-κB is a potential molecular target of EBV-positive T- or NK-cell lymphoproliferative disorders
  • 著者名/発表者名: Ayako Arai, Ken-Ichi Imadome, Ludan Wang, Honami Komatsu, Yukino Chiba, Yasunori Saitoh, Shoji Yamaoka, Shigeyoshi Fujiwara, Osamu Miura
  • 学会等名: The 18th Congress of European Hematology Association
  • 発表場所: Stockholm, Sweden
• [学会発表] EBV induces AID expression in T or NK cells leading to mutagenesis and development of lymphoma
  • 著者名/発表者名: Ayako Arai, Morito Kurata, Shigeyoshi Fujiwara, Osamu Miura.
  • 学会等名: 第72回日本癌学会総会
  • 発表場所: 横浜市、パシフィコ横浜
• [学会発表] EBV induces AID expression in T or NK cells leading to mutagenesis and development of lymphoma
  • 著者名/発表者名: Masato Horino, Ken-Ichi Imadome, Kohsuke Imai, Ludan Wang, Go Matsuda, Kasumi Hamazaki, Honami Komatsu, Morito Kurata, Tetsuya Kurosu, Shigeyoshi Fujiwara, Osamu Miura, Ayako Arai,
  • 学会等名: 第75回 日本血液学会総会
  • 発表場所: 札幌市、ロイトン札幌
• [学会発表] CD137 is induced by EBV in the presence of IL-2 in T or NK cells and mediates a survival signal
  • 著者名/発表者名: Ludan Wang, Ken-ichi Imadome, Tetsuya Fukuda, Honami Komatsu, Morito Kurata, Shigeyoshi Fujiwara, Osamu Miura, Ayako Arai
  • 学会等名: 第75回 日本血液学会総会
  • 発表場所: 札幌市、ロイトン札幌
• [学会発表] EBV-positive cells from CAEBV express FOX-p3 and suppress the proliferation of the effector T cells
  • 著者名/発表者名: Honami Komatsu, Ken-Ichi Imadome, Ludan Wang, Morito Kurata, Takatoshi Koyama, Shigeyoshi Fujiwara, Osamu Miura, Ayako Arai
  • 学会等名: 第75回 日本血液学会総会
  • 発表場所: 札幌市、ロイトン札幌
• [学会発表] A case report for EBV-positive T-lymphoproliferative disease developed after cord blood transplantation for AML.
  • 著者名/発表者名: Shunsuke Yui, Hiroki Yamaguchi, Ken-Ichi Imadome, Ayako Arai, Toshio Asayama, Asaka Kondo, Keiichi Moriya, Kazutaka Nakayama, Kazuo Dan, Koiti Inokuchi
  • 学会等名: 第75回 日本血液学会総会
  • 発表場所: 札幌市、ロイトン札幌
• [学会発表] Epstein&Barr virus Induces Activation-Induced Cytidine Deaminase Expression in T or NK Cells Leading to Mutagenesis and Development of Lymphoma
  • 著者名/発表者名: Ayako Arai, Masato Horino, Ken-Ichi Imadome, Kohsuke Imai, Ludan Wang, Go Matsuda, Kasumi Hamazaki, Honami Komatsu, Morito Kurata, Tetsuya Kurosu, Shigeyoshi Fujiwara, Osamu Miura
  • 学会等名: 55th Annual meeting of American Journal of Hematology
  • 発表場所: New Orleans, U.S.A.
• [図書] ポケットサイズのステロイド診療マニュアル (2013)
  • 著者名/発表者名: 新井文子 （宮坂信之編集、分担執筆）
  • 総ページ数: 8
  • 出版者: 新興医学出版社
• [図書] 腫瘍病理鑑別診断アトラス 造血器腫瘍 (2013)
  • 著者名/発表者名: 新井文子 （定平吉都、北川昌伸編集、分担執筆）
  • 総ページ数: 10
  • 出版者: 文光堂
• [備考] 血液内科 東京医科歯科大学
  • URL: http://www.tmd.ac.jp/grad/hema/
• [備考] 成育医療センター母児感染研究部ホームページ
  • URL: http://nrichd.ncchd.go.jp/infection/