ＥＢＶ陽性ＴおよびＮＫ細胞リンパ増殖症発症機構の解明と治療法の開発

2013 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 23591375
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 新井 文子 東京医科歯科大学, 医歯(薬)学総合研究科, 講師 (70359678)
• 研究分担者: 今留 謙一 国立成育医療研究センター, 母児感染研究部, 室長
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• キーワード: T,NK細胞リンパ腫 / EBウイルス / NF-ｋB / 血液腫瘍学 / マウスモデル

研究概要

EBV陽性T、NK細胞リンパ増殖症（EBV-T/NK-LPD） 発症機構の解明と治療法開発を目的として研究を行った。2011年度にマウスモデルの作成を行い成功、論文発表した。さらにEBVがT、NK細胞へ感染するとNF-kBが活性化し感染細胞が不死化すること、NF-kBをbortezomibで抑制するとEBV陽性T、NK細胞株および患者由来の腫瘍細胞に細胞死が誘導され、かつ上記マウスモデルにも抗腫瘍効果を認めることを観察した。以上よりEBV-T/NK-LPD発症へのEBVの関与とNF-kBが治療標的になりうることが明らかになった。2013年欧州血液学会で報告、2014年に論文投稿を行った。

研究成果

• [雑誌論文] Expression of multidrug resistance 1 gene in B-cell lymphomas : association with follicular dendritic cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Yagi K, Yamamoto K, Umeda S, Abe S, Suzuki S, Onishi I, Kirimura S, Fukayama M, Arai A, Kitagawa M, Kurata M
  • 雑誌名: Histopathology 巻: 62 ページ: 414-20
  • DOI: 10.1111/his.12035
  • 査読あり
• [雑誌論文] The emergence of CD20-/CD19- tumor cells after rituximab therapy for Epstein-Barr virus-associated post-transplant lymphoproliferative disorder complicated with hemophagocytic lymphohistiocytosis (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto N, Imadome KI,et al(他13名)
  • 雑誌名: Eur J Pediatr 巻: (Epub ahead of print)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Human cytomegalovirus induces apoptosis in neural stem/progenitor cells derived from induced pluripotent stem cells by generating mitochondrial dysfunction and endoplasmic reticulum stress (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakamura H, Imadome K, et al.(他10名)
  • 雑誌名: Herpesviridae 巻: 4(1) ページ: 2
  • DOI: 10.1186/2042-4280-4-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Recurrence of chronic active Epstein-Barr virus infection from donor cells after achieving complete response through allogeneic bone marrow transplantation (2012)
  • 著者名/発表者名: Arai A, Imadome K, Wang L, Wu N, Kurosu T, Wake A, Yamamoto H, Ota Y, Harigai M, Fujiwara S, Miura O
  • 雑誌名: Int Medicine 巻: 51(7) ページ: 777-82
  • 査読あり
• [雑誌論文] 再生不良性貧血の経過中に薬疹に伴い生じた著明な反応性形質細胞増加 (2012)
  • 著者名/発表者名: 山本正英,粂川華恵,佐々木宏治,村田諭孝,大木学,黒須哲也,福田哲也,新井文子,村上直己,三浦修
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 53(5) ページ: 526-30
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sequential monitoring of serum IL-6, TNF-α, and IFN-γlevels in a CAEBV patient treated by plasma exchange and immunochemotherapy (2012)
  • 著者名/発表者名: Arai A, Nogami A, Imadome KI, Kurata M, Murakami N, Fujiwara S, Miura O
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 96(5) ページ: 669-73
  • DOI: 10.1007/s12185-012-1170-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] ZNF385B is characteristically expressed in germinal center B cells and involved in B-cell apoptosis (2012)
  • 著者名/発表者名: Iijima K, Imadome K, et al(他10名)
  • 雑誌名: Eur J Immunol 巻: 42(12) ページ: 3405-15
  • DOI: 10.1002/eji.201242530
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effective control of Epstein-Barr virus infection following pediatric liver transplantation by monitoring of viral DNA load and lymphocyte surface markers (2012)
  • 著者名/発表者名: Imadome K, Fujiwara S.et al(他9名)
  • 雑誌名: Pediatr Transplant 巻: 16(7) ページ: 748-57
  • DOI: 10.1111/j.1399-3046.2012.01750
  • 査読あり
• [雑誌論文] 血漿中EBV-DNA量を経時的に測定したEBV陽性Hodgkinリンパ腫 (2012)
  • 著者名/発表者名: 内田慧美、本間りこ、五十嵐愛子、倉田盛人、今留謙一、大本英次郎、三浦修、新井文子
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 53(1) ページ: 87-91
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel mouse xenograft models reveal a critical role of CD4+ T cells in the proliferation of EBV-infected T and NK cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Imadome K, Arai A, et al(他13名)
  • 雑誌名: PLoS Pathog 巻: 7(10)(Epub 2011 Oct 20) ページ: e1002326
  • DOI: 10.1371/journal.ppat.1002326
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical features of adult-onset chronic active Epstein-Barr virus infection : a retrospective analysis (2011)
  • 著者名/発表者名: Arai A, Imadome K,et al(他7名)
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 93(5) ページ: 602-9
  • DOI: 10.1007/s12185-011-0831-x
  • 査読あり
• [学会発表] Epstein–Barr virus Induces Activation-Induced Cytidine Deaminase Expression in T or NK Cells Leading to Mutagenesis and Development of Lymphoma (2013)
  • 著者名/発表者名: Ayako Arai, Masato Horino, Ken-Ichi Imadome, et al(他9名)
  • 学会等名: 55th Annual meeting of American Journal of Hematology
  • 発表場所: New Orleans
  • 年月日: 2013-12-07
• [学会発表] EBV induces AID expression in T or NK cells leading to mutagenesis and development of lymphoma (2013)
  • 著者名/発表者名: Masato Horino, Ken-Ichi Imadome, Ayako Arai, et al(他10名)
  • 学会等名: 第75回日本血液学会総会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2013-10-12
• [学会発表] CD137 is induced by EBV in the presence of IL-2 in T or NK cells and mediates a survival signal (2013)
  • 著者名/発表者名: Ludan Wang, Ken-ichi Imadome, Ayako Arai et al(他5名)
  • 学会等名: 第75回日本血液学会総会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2013-10-12
• [学会発表] EBV-positive cells from CAEBV express FOX-p3 and suppress the proliferation of the effector T cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Honami Komatsu, Ken-Ichi Imadome, Ayako Arai et al(他5名)
  • 学会等名: 第75回日本血液学会総会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2013-10-12
• [学会発表] A case report for EBV-positive T-lymphoproliferative disease developed after cord blood transplantation for AML (2013)
  • 著者名/発表者名: Shunsuke Yui, Ken-Ichi Imadome, Ayako Arai, et al(他8名)
  • 学会等名: 第75回日本血液学会総会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2013-10-12
• [学会発表] EBV induces AID expression in T or NK cells leading to mutagenesis and development of lymphoma (2013)
  • 著者名/発表者名: Ayako Arai, Morito Kurata, Shigeyoshi Fujiwara, Osamu Miura
  • 学会等名: 第72回日本癌学会総会シンポジウム
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2013-10-04
• [学会発表] NF-κB is a potential molecular target of EBV-positive T- or NK-cell lymphoproliferative disorders (2013)
  • 著者名/発表者名: Ayako Arai, Ken-Ichi Imadome, et al(他7名)
  • 学会等名: The 18th Congress of European Hematology Association
  • 発表場所: Stockholm
  • 年月日: 2013-06-15
• [学会発表] Simvastatin Induces Apoptosis in EBV-Positive T- or NK-Cell Lymphoproliferative Disorders and Anti-Tumor Effects in Xenograft Models (2013)
  • 著者名/発表者名: Ayako Arai, Ken-Ichi Imadome, et al(他6名)
  • 学会等名: The 4th JSH International Symposium
  • 発表場所: Matsuyama
  • 年月日: 2013-05-24
• [学会発表] 慢性活動性Epstein-Barr Virus感染症に対する高脂血症治療薬simvastatinの抗腫瘍効果の検討 (2013)
  • 著者名/発表者名: 今留謙一、新井文子ら(他6名)
  • 学会等名: 第23回EBウイルス感染症研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2013-03-16
• [学会発表] Inflammatory cytokines can be molecular targets for treatment of CAEBV (2012)
  • 著者名/発表者名: Ayako Arai, Ken-Ichi Imadome, et al(他6名)
  • 学会等名: 第74回日本血液学会総会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20121019-21
• [学会発表] EBV infection enhances T-cell adhesion and survival contributing to EBV-T-LPD development (2012)
  • 著者名/発表者名: Ludan Wang, Ken-Ichi Imadome, Ayako Arai et al(他4名)
  • 学会等名: 第74回日本血液学会総会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20121019-21
• [学会発表] 慢性活動性EBウイルス感染症は悪性腫瘍か? (2012)
  • 著者名/発表者名: 新井文子
  • 学会等名: 第52回日本リンパ網内系学会総会シンポジウムVリンパ増殖性疾患:良性か?悪性か?
  • 発表場所: 福島
  • 年月日: 20120614-16
• [学会発表] High-Resolution Genomic Copy Number Profiling of Primary Intraocular Lymphomas using SNP Microarrays (2011)
  • 著者名/発表者名: Ludan Wang, Ayako Arai et al(他7名)
  • 学会等名: The 53rd Annual meeting of American society of Hematology
  • 発表場所: San Diego
  • 年月日: 2011-12-06
• [学会発表] EBV infection of T or NK cells activates NF-kB leading to lymphoproliferative diseases development (2011)
  • 著者名/発表者名: Ayako Arai, Ken-ichi Imatome, Yasunori Saitoh, et al(他7名)
  • 学会等名: 第73回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2011-10-07
• [学会発表] L-asparaginase monotherapy for chronic active Epstein-Barr virus infection : A pilot study (2011)
  • 著者名/発表者名: Minako Jinta, Ken-Ichi Imadome, Shigeyoshi Fujiwara, Osamu Miura, Ayako Arai(他5名)
  • 学会等名: 第73回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2011-10-07
• [学会発表] High-resolution genomic copy number profiling of primary intraocular lymphoma by SNP microarray (2011)
  • 著者名/発表者名: Ludan Wang, Aiko Sato-Otsubo, Ayako Arai et al(他7名)
  • 学会等名: 第73回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2011-10-07
• [学会発表] High level of human cytokines were detected in a novel mouse xenograft model of CAEBV and EBV-LHL (2011)
  • 著者名/発表者名: Chihiro Yamada, Ken-Ichi Imadome, Ayako Arai, et al(他12名)
  • 学会等名: 第73回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2011-10-07
• [学会発表] EBV infection of T or NK cells activates NF-kB leading to lymphoproliferative diseases development (2011)
  • 著者名/発表者名: Ayako Arai , Yasunori Saitoh, et al(他3名)
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2011-10-03
• [学会発表] CD137 EXPRESSION IS INDUCED BY EPSTEIN-BARR VIRUS(EBV)INFECTION AND ACTIVATES NF-κB CONTRIBUTING TO THE DEVELOPMENT OF EBV-POSITIVE T/NK-CELL LYMPHOPROLIFERATIVE DISEASE (2011)
  • 著者名/発表者名: Ayako Arai, Mayumi Yoshimori, Ken-Ichi Imadome, et al(他7名)
  • 学会等名: The 16th Congress of European Hematology Association
  • 発表場所: London
  • 年月日: 2011-06-10
• [学会発表] 低用量thymoglobulinを含んだ前処置による同種移植後にEBV関連リンパ増殖性疾患(EBV-LPD)を発症した2例におけるEBV-DNA定量モニタリング (2011)
  • 著者名/発表者名: 梅澤佳央、新井文子ら(他7名)
  • 学会等名: 第33回日本造血細胞移植学会総会
  • 発表場所: 松山
  • 年月日: 2011-02-23
• [図書] 血液内科PLLの診断と治療. Diagnosis and treatment of PLL..66 (2013)
  • 著者名/発表者名: 新井文子
  • 総ページ数: 9
  • 出版者: 科学評論社
• [図書] EBウイルス陽性リンパ腫の発症機構.最新医学68 (2013)
  • 著者名/発表者名: 新井文子
  • 総ページ数: 48-55
  • 出版者: 最新医学社
• [図書] 慢性活動性EBV感染症Chronic active EBV infection (CAEBV)と言われてきた疾患～EBV陽性T,NKリンパ増殖症EBV-T/NK-LPDs～.成人病と生活習慣病43 (2013)
  • 著者名/発表者名: 新井文子
  • 総ページ数: 1073-78
  • 出版者: 東京医学社
• [図書] ポケットサイズのステロイド診療マニュアル (2013)
  • 著者名/発表者名: 新井文子
  • 総ページ数: 8
  • 出版者: 新興医学出版社
• [図書] 腫瘍病理鑑別診断アトラス造血器腫瘍第一部検鏡前の確認事項I骨髄評価のための基礎知識 (2013)
  • 著者名/発表者名: 新井文子
  • 総ページ数: 11
  • 出版者: 文光堂
• [図書] 内科慢性活動性EBウイルス感染症Chronic active EBV infection (CAEBV)正しい診断のために内科医が知っておくべき事 (2012)
  • 著者名/発表者名: 新井文子
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: 南江堂