ウイルス癌蛋白を標的とした成人Ｔ細胞白血病に対する治療薬の作用機構

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23591376
• 研究機関: 新潟大学
• 研究代表者: 藤井 雅寛 新潟大学, 医歯学系, 教授 (30183099)
• キーワード: ATL / 亜砒酸 / USP10 / ストレス顆粒 / G3BP1 / ROS / HTLV-1

研究概要

亜ヒ酸を含む多剤併用療法が成人T細胞白血病(ATL)に対して著効を示すことが報告された。この分子機構について下記を明らかにした。
１，HTLV-1はATLの原因ウイルスである。HTLV-1の癌蛋白Taxに結合する宿主因子としてUSP10を同定し、USP10欠損マウスおよびUSP10欠損繊維芽細胞株(MEF)を樹立した。USP10遺伝子の欠損は亜ヒ酸によるMEFのアポトーシスを増強し、このアポトーシスはROS依存性であった。２，亜ヒ酸は、MEFを含む様々な細胞においてストレス顆粒(stress granules; SG)の形成を誘導したが、この形成はUSP10の欠損により低下した。３，USP10はSG形成因子であるG3BP1と結合し、この結合がSGの形成、ROSの低下およびアポトーシスの抑制に関与することが、USP10の変異体を用いた解析から示された。４，USP10の発現を低下させたヒトＴ細胞株（Jurkat）は亜ヒ酸によるアポトーシスが昂進した。即ち、USP10がＴ細胞の亜ヒ酸感受性を抑制することが示された。５，TaxはUSP10と結合することにより亜砒酸による細胞のアポトーシスを亢進した。６，亜ヒ酸はATL由来のＴ細胞株にアポトーシスを誘導し、このアポトーシスに対する感受性は、他のＴ細胞株(Jukat、MOLT4)よりも昂進していた。７，Taxを発現していないATL細胞株でも亜砒酸に対する感受性が高い場合があることから、USP10の機能を阻害するTax以外のメカニズムが存在することが示唆された。
以上より、USP10が白血病に対する亜砒酸治療の標的分子であることが示された。この結果は、USP10がATLを含む白血病に対する新たな治療薬の標的分子候補であることを示唆する。

研究成果

• [雑誌論文] Failure in activation of the NF-kB canonical pathway by human T-cell leukemia virus type 1 Tax in non-hematopoietic cell lines (2013)
  • 著者名/発表者名: Mizukoshi T, Komori H, Mizuguchi M, Abdelaziz H, Hara T, Higuchi M, Tanaka Y, Ohara Y, Funato N, Fujii M, Nakamura M
  • 雑誌名: Virology 巻: 443(2) ページ: 226-235
  • 査読あり
• [雑誌論文] Both G3BP1 and G3BP2 contribute to stress granule formation (2013)
  • 著者名/発表者名: Matsuki H, Takahashi M, Higuchi M, Makokha GN, Oie M, Fujii M
  • 雑誌名: Genes Cells 巻: 18(2) ページ: 135-146
  • 査読あり
• [雑誌論文] HTLV-1 Tax oncoprotein stimulates ROS production and apoptosis in T-cells by interacting with USP10 (2013)
  • 著者名/発表者名: Takahashi M, Higuchi M, Makokha GN, Matsuki H, Yoshita M, Tanaka Y, Fujii M.
  • 雑誌名: Blood 巻: 122 ページ: 715-725
  • DOI: 10.1182/blood-2013-03-493718
  • 査読あり
• [雑誌論文] Human T-cell leukemia virus type 1 Tax protein interacts with and mislocalizes the PDZ domain protein MAGI-1 (2013)
  • 著者名/発表者名: Makokha GN, Takahashi M, Higuchi M, Saito S, Tanaka Y, Fujii M.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 104 ページ: 313-320
  • DOI: 10.1111/cas.12087
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stress granules inhibit apoptosis by reducing reactive oxygen species production (2013)
  • 著者名/発表者名: Takahashi M, Higuchi M, Matsuki H, Yoshita M, Ohsawa T, Oie M, Fujii M.
  • 雑誌名: Mol. Cell Biol. 巻: 33 ページ: 815-829
  • DOI: 10.1128/MCB.00763-12.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Human T cell leukemia virus type 2 (HTLV-2) Tax2 has a dominant activity over HTLV-1 Tax1 to immortalize human CD4+ T cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Imai M, Higuchi M, Kawamura H, Yoshita M, Takahashi M, Oie M, Matsuki H, Tanaka T, Aoyagi Y, Fujii M
  • 雑誌名: Virus Genes 巻: 46 ページ: 39-46
  • DOI: 10.1007/s11262-012-0831-9.
  • 査読あり
• [学会発表] MAGI-1の不活化はHTLV-1のTaxによるＴ細胞のトランスフォーメーションに関与する
  • 著者名/発表者名: 藤井雅寛、Makokha Grace Naswa, 樋口雅也、高橋雅彦
  • 学会等名: HTLV-1研究会
  • 発表場所: 東京大学医科学研究所（東京）
• [学会発表] HTLV-1のTax蛋白はUSP10を介してROS産生とROS依存性アポトーシス誘導を誘導する
  • 著者名/発表者名: 高橋雅彦、樋口雅也,藤井雅寛
  • 学会等名: 日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: 神戸国際会議場（神戸）
• [学会発表] PDZ蛋白MAGI-1の不活化はHTLV-1のTaxによるＴ細胞のトランスフォーメーションに関与する
  • 著者名/発表者名: 藤井雅寛、高橋雅彦、樋口雅也、Makokha Grace Naswa
  • 学会等名: 日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: 神戸国際会議場（神戸）
• [学会発表] HTLV-1 TaxはUSP10と結合することによりＴ細胞におけるROS産生とアポトーシス誘導を活性化する
  • 著者名/発表者名: 高橋雅彦、樋口雅也、藤井雅寛
  • 学会等名: 日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県）
• [学会発表] HTLV-1 TaxによるNF-kBを介した増殖メカニズムの解析
  • 著者名/発表者名: 水口真理子、樋口雅也、藤井雅寛、中村正孝
  • 学会等名: 日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県）
• [学会発表] 成人Ｔ細胞白血病ウイルス癌蛋白TaxとHBZはBCL11B遺伝子発現を抑制する
  • 著者名/発表者名: 高地貴行、由田真奈美、高橋雅彦、樋口雅也、大家正泰、小幡美貴、三嶋行雄、木南凌、松岡雅雄、藤井雅寛
  • 学会等名: 日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県）
• [学会発表] Stress granules inhibit apoptosis by reducing ROS production, but this phenomenon is nullified by HTLV-1 Tax
  • 著者名/発表者名: Masahiko Takahashi, Masaya Higuchi, Masahiro Fujii
  • 学会等名: International conference on humna retrovirology: HTLV and related viruses
  • 発表場所: Holliday in Motreal Midtown (モントリオール、カナダ）)