基本的転写共役複合体メディエーターによる新しい造血支持機構

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23591388
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 伊藤 光宏 神戸大学, 保健学研究科, 教授 (50362794)
• キーワード: メディエーター転写複合体 / MED1 / FGF7 / 造血ニッチ / 骨髄芽球性白血病

研究概要

私は先にRNAポリメラーゼIIホロ酵素複合体を構成する複合体メディエーターを発見し、同複合体が前イニシエーション複合体の生成に必須の基本的な転写コファクターであることを見出した。基本的である一方、メディエーターは特異的役割を併せ持ち、そのサブユニットMED1は核内受容体等の特異的コアクチベーターであることをこれまでに示している。造血を支えるニッチである骨髄間質細胞で、MED1が造血支持能に重要な役割を果たすこと、その機序として、MED1が発現に関与するオステオポンチンやFGF7がニッチ機能を担うことを前年度までに見出した。
今年度は、まずFGF7による造血支持能の機序を明らかにした。FGF7受容体であるFGFR2IIIｂは血液細胞に発現せず間質細胞に発現していた。また間質細胞はFGF7に反応して細胞内シグナル伝達が活性化した。以上のことから、間質細胞が発現するFGF7は自らをオートクリン機構によって活性化し、その結果として間接的に造血幹細胞を支持するものと考えられた。
次に、同様の機序が白血病幹細胞にも存在するのかを、ニッチ依存性骨髄芽球性白血病細胞MB-1を用いて検討した。抗FGF7抗体によりFGF7をブロックすると、ニッチ細胞によるMB-1細胞の支持能は著明に低下し、幹細胞の性質である敷石構造の減少を認めた。以上より、FGF7による造血支持能は、正常細胞のみならず、腫瘍性造血細胞にも重要な役割を果たすことが強く示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] CCAR1/CoCoA pair-mediated recruitment of the Mediator defines a novel pathway for GATA1 function. (2014)
  • 著者名/発表者名: Mizuta S, Minami T, Fujita H, Kaminaga C, Matsui K, Ishino R, Fujita A, Oda K, Kawai A, Hasegawa N, Urahama N, Roeder RG, Ito M
  • 雑誌名: Genes Cells 巻: 19 ページ: 28-51
  • DOI: 10.1111/gtc.12104
  • 査読あり
• [雑誌論文] FGF7 supports hematopoietic stem and progenitor cells and niche-dependent myeloblastoma cells via autocrine action on bone marrow stromal cells in vitro. (2013)
  • 著者名/発表者名: R. Ishino, K. Minami, S. Tanaka, M. Nagai, K. Matsui, N. Hasegawa, R.G. Roeder, S. Asano, M. Ito
  • 雑誌名: Biochem Biophys. Res. Commun 巻: 440 ページ: 125-131
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2013.09.044
  • 査読あり
• [雑誌論文] Self-Organized Criticality Theory and the Expansion of PD-1-Positive Effector CD4 T Cells: Search for Autoantibody-Inducing CD4 T Cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki Y, Tsumiyama K, Yamane T, Ito M, Shiozawa S
  • 雑誌名: Front Immunol 巻: 4 ページ: 87
  • DOI: 10.3389/fimmu.2013.00087
  • 査読あり
• [雑誌論文] Significance of the neutrophil myeloperoxidase index in patients with atherosclerotic diseases. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yonezawa K, Morimoto N, Matsui K, Tenjin T, Yoneda M, Emoto T, Sawada T, Nomura T, Okamoto H, Takarada A, Ikeda H, Ito M
  • 雑誌名: Kobe J Med Sci 巻: 58 ページ: 128-137
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expansion of PD-1-positive effector CD4 T cells in an experimental model of SLE: contribution to the self-organized criticality theory. (2013)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki Y, Tsumiyama K, Yamane T, Ito M, Shiozawa S
  • 雑誌名: Kobe J Med Sci 巻: 59 ページ: 64-71
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mediator subunit MED1 is a T3-dependent and T3-independent coactivator on the thyrotropin β gene promoter. (2013)
  • 著者名/発表者名: Matsui K, Oda K, Mizuta S, Ishino R, Urahama N, Hasegawa N, Roeder RG, Ito M
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 440 ページ: 184-189
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2013.09.061
  • 査読あり
• [学会発表] FGF7 supports hematopoietic stem and progenitor cells and niche-dependent myeloblastoma cells via autocrine action on bone marrow stromal cells in vitro. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ruri Ishino, Satowa Tanaka, Keiji Matsui, Kaori Minami, Yukiko Ikeuchi, Masaya Yano, Azusa Imanishi, Mami Nagai, Natsumi Hasegawa, Shigetaka Asano and Mitsuhiro Ito
  • 学会等名: Highlights of ASH in Asia
  • 発表場所: Singapore
  • 年月日: 20140329-20140330
  • 招待講演
• [学会発表] FGF7 supports hematopoietic stem and progenitor cells and niche-dependent myeloblastoma cells via autocrine action on bone marrow stromal cells in vitro. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ruri Ishino, Keiji Matsui, Satowa Tanaka, Kaori Minami, Yukiko Ikeuchi, Masaya Yano, Azusa Imanishi, Mami Nagai, Natsumi Hasegawa, Shigetaka Asano and Mitsuhiro Ito
  • 学会等名: 55th Annual Meeting of the American Society of Hematology
  • 発表場所: New Orleans, USA
  • 年月日: 20131207-20131210
• [学会発表] 血液疾患と発熱 (2013)
  • 著者名/発表者名: 伊藤光宏
  • 学会等名: 第66回兵庫県医師会医学会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20131020-20131020
  • 招待講演
• [学会発表] FGF7 supports mouse hematopoietic stem and progenitor cells via FGFR2IIIb expressed on stromal cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ruri Ishino, Kaori Minami, Yukiko Ikeuchi, Masaya Yano, Azusa Imanishi, Satowa Tanaka, Kenji Yonezawa, Keiji Matsui, Shumpei Mizuta, Shigetaka Asano, Mitsuhiro Ito
  • 学会等名: 第75回日本血液学会総会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 20131011-20131013
• [学会発表] Role of Mediator subunit MED1 in nuclear receptor functions in adipogenesis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Robert G. Roeder, Satoshi Iida, Wei Chen, Keiji Matsui, Ruri Ishino, Natsumi Hasegawa, Mitsuhiro Ito
  • 学会等名: EMBO Conference, Nuclear Receptors
  • 発表場所: Sorrento, Italy
  • 年月日: 20130906-20130910
  • 招待講演
• [学会発表] Physical interaction between PPARγ2 and Mediator subunit MED1 is crucial for induced adipocyte hypertrophy. (2013)
  • 著者名/発表者名: Mitsuhiro Ito, Keiji Matsui, Ruri Ishino, Natsumi Hasegawa, Robert G. Roeder
  • 学会等名: Cold Spring Harbor Laboratory Meeting, Mechanism of Eukaryotic Transcription
  • 発表場所: Cold Spring Harbor, NY, USA
  • 年月日: 20130827-20130831