骨髄腫骨髄微小環境がもたらす腫瘍進展と骨病変形成機序の解明と新規治療法の開発

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23591390
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 安倍 正博 徳島大学, ヘルスバイオサイエンス研究部, 准教授 (80263812)
• 研究分担者: 遠藤 逸朗 徳島大学, 大学病院, 講師 (10432759)
• キーワード: 多発性骨髄腫 / 骨病変 / Pimキナーゼ

研究概要

Pim-2選択性の高いPim阻害薬として唯一入手可能なSMI-16aは、培養系および骨髄腫動物モデルで高い治療効果を発揮するが難溶性であるため、SMI-16aをリード薬として2,4-チアゾリジンジオン構造の側鎖にフェノール性水酸基を導入し構造変換した誘導体12aOHを作成した。12aOHのin vivoの効果を、マウス骨髄腫細胞株(5TGM1)を移植した骨髄腫動物モデルで検討した。14日間の投与で血中M蛋白量が減少し、μＣＴでは骨融解病変形成の抑制と腫瘍の著明な縮小効果が認められた。SMI-16aと比較し、同等の抗腫瘍効果、骨破壊の抑制に関してはより強い効果が見られ、12aOHはin vivoで期待される活性を有することが明らかになった。
Pim阻害薬の骨芽細胞分化誘導作用の機序についても検討を進めた。骨形成誘導因子であるBMP-2によるMC3T3-E1前骨芽細胞のSmad1/5およびp38MAPKのリン酸化は、Pim阻害薬の前処置により増強したが、Pim-2の過剰発現によりSmad1/5およびp38MAPKのリン酸化が抑制された。Pim阻害薬の前処置により、BMP-2の標的分子である骨芽細胞分化に必須の転写因子Osterixの発現誘導が増強した。さらに、TGF-βはBMP-2の骨形成誘導作用を拮抗するが、Pim阻害薬の前処置によりTGF-βによるSmad2/3のリン酸化の誘導が抑制された。Smad6はBMP-2の下流シグナルを抑制する抑制性Smadであるが、Pim阻害薬の添加によりこのSmad6の発現が減少した。また、BMP経路とともに骨形成誘導において重要なシグナル経路であるWnt/β-catinin経路には影響がなかったことより、Pim阻害薬の骨形成誘導作用は主としてBMP-2の骨形成シグナルを増強させもたらされていることが明らかになった。

研究成果

• [雑誌論文] Bench work for the targeted therapy to the microenvironment of myeloma bone disease. (2014)
  • 著者名/発表者名: Abe M
  • 雑誌名: Clin Lymphoma Myeloma Leuk 巻: 14 ページ: 8-9
  • DOI: 10.1016/j.clml.2013.12.006.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Combination with a defucosylated anti-HM1.24 monoclonal antibody plus lenalidomide induces marked ADCC against myeloma cells and their progenitors. (2013)
  • 著者名/発表者名: Harada T, Ozaki S, Oda A , Tsuji D, Ikegame A, Iwasa M, Udaka K, Fujii S, Nakamura S, Miki H, Kagawa K, Kuroda Y, Kawai S, Itoh K, Yamada-Okabe H, Matsumoto T, Abe M.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8 ページ: e83905
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0083905
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phytohemagglutinin-induced IL2 mRNA in whole blood can predict bortezomib-induced peripheral neuropathy for multiple myeloma patients． (2013)
  • 著者名/発表者名: Watanabe T, Mitsuhashi M, Sagawa M, Ri M, Suzuki K, Abe M, Ohmachi K, Nakagawa Y, Nakamura S, Chosa M, Iida S, and Kizaki M.
  • 雑誌名: Blood Cancer Journal 巻: 3 ページ: e150
  • DOI: 10.1038/bcj.2013.47.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of the risk factors associated with hypocalcemia induced by denosumab. (2013)
  • 著者名/発表者名: Okada N, Kawazoe K, Teraoka K, Kujime T, Abe M, Shinohara Y, Minakuchi K.
  • 雑誌名: Biol Pharm Bull. 巻: 36 ページ: 1622-1626
  • 査読あり
• [雑誌論文] Superparamagnetic nanoparticle clusters for cancer theranostics combining magnetic resonance imaging and hyperthermia treatment. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hayashi K, Nakamura M, Sakamoto W, Yogo T, Miki H, Ozaki S, Abe M, Matsumoto T, Ishimura K.
  • 雑誌名: Theranostics 巻: 3 ページ: 366-376
  • DOI: 10.7150/thno.5860.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activating transcription factor 4, an ER stress mediator, is required for, but excessive ER stress suppresses osteoblastogenesis by bortezomib. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakamura S, Miki H, Kido S, Nakano A, Hiasa M, Oda A, Amou H, Watanabe K, Harada T, Fujii S, Takeuchi K, Kagawa K, Ozaki S, Matsumoto T, Abe M.
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 98 ページ: 66-73
  • DOI: 10.1007/s12185-013-1367-z.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gold nanoparticle cluster-plasmon-enhanced fluorescent silica core-shell nanoparticles for X-ray computed tomography-fluorescence dual-mode imaging of tumors. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hayashi K, Nakamura M, Miki H, Ozaki S, Abe M, Matsumoto T, Ishimura K.
  • 雑誌名: Chem Commun 巻: 49 ページ: 5334-5336
  • DOI: 10.1039/c3cc41876f.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum carboxy-terminal telopeptide of type I collagen (ICTP) as a surrogate marker for vulnerable plaques in atherosclerotic patients: A pilot study. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kato S, Endo I, Fujimura M, Kuriwaka-Kido R, Fujinaka Y, Aihara K, Iwase T, Inoue D, Akaike M, Abe M, Matsumoto T.
  • 雑誌名: Atherosclerosis 巻: 229 ページ: 182-185
  • DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of Th1 and Th2 cytokines with transient inflammatory reaction during lenalidomide plus dexamethasone therapy in multiple myeloma. (2013)
  • 著者名/発表者名: Harada T, Ozaki S, Oda A, Fujii S, Nakamura S, Miki H, Kagawa K, Takeuchi K, Matsumoto T, Abe M.
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 97 ページ: 743-748
  • DOI: 10.1007/s12185-013-1321-0.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Microenvironment for myeloma growth and drug resistance. (2013)
  • 著者名/発表者名: Abe M
  • 雑誌名: International Journal of Myeloma 巻: 3 ページ: 2-11
  • 査読あり
• [学会発表] 骨髄腫骨病変と腫瘍免疫 (2013)
  • 著者名/発表者名: 安倍正博
  • 学会等名: 第34回日本炎症・再生医学会
  • 発表場所: 京都国際会議場（京都）
  • 年月日: 20130702-20130703
  • 招待講演
• [学会発表] Overview of the pathophysiology of MBD and acquired genetic events: Bench work for the targeted therapy to the microenvironment of MBD (2013)
  • 著者名/発表者名: M. Abe
  • 学会等名: The 14th International Myeloma Workshop
  • 発表場所: 京都国際会議場（京都）
  • 年月日: 20130403-20130406
  • 招待講演