骨髄腫細胞のＰＵ．１による細胞増殖停止のメカニズムの解明及び治療への応用

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23591395
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 奥野 豊 熊本大学, 生命科学研究部, 准教授 (80363539)
• キーワード: PU.1 / B細胞リンパ腫 / 多発性骨髄腫 / M蛋白 / 腫瘍抑制因子

研究概要

PU.1に結合している転写因子群の同定についてPU.1を発現したホジキン細胞株L-428細胞を大量に培養して蛋白をそこから抽出し抗PU.1抗体にて免疫沈降を行った。免疫沈降してきた蛋白をshotgun sequenceを行ってPU.1に結合している蛋白の候補を100前後見つけてきた。この中にはGemininやMCM7などのepigeneticな遺伝子発現調節やDNA複製に関わる遺伝子群が含まれていた。現在これらの蛋白の中で実際にPU.1と結合しているものの同定を進めているところである。一方、形質細胞でPU.1をknockoutしたマウスの表現系を解析した。50%以上のマウスにM蛋白血症を認めた。形質細胞への分化を促進するためにさらにNP-CGGでマウスを刺激するとM蛋白をもつマウスの割合が７０％程度に増加した。これらのマウスのうち18-24ヶ月の高齢のマウスを調べると脾腫を認めるもの、腹腔内の腸間膜に腫瘍を認めるものが11 匹中7匹に認められた。これらの組織ではB220+の成熟B細胞が増殖しており、一部は形質細胞の増殖を認めた。従って、これらのマウスは成熟B細胞リンパ腫ないしは一部に骨髄腫様の病態が起こっていることがわかった。以上からPU.1が成熟B細胞及び形質細胞の腫瘍抑制因子である可能性が示唆された。成熟B細胞リンパ腫を認めた脾臓細胞を免疫不全マウスに移植すると著明な肝脾腫を来してマウスは1ヶ月以内に全例死亡したことからこの細胞が腫瘍であることが示された。

研究成果

• [雑誌論文] Hypoxia reduces CD138 expression and induces an immature and stem cell-like transcriptional program in myeloma cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Kawano Y, Kikukawa Y, Fujiwara S, Wada N, Okuno Y, Mitsuya H, Hata H
  • 雑誌名: Int J Oncol 巻: 43(6) ページ: 1809-16
  • 査読あり
• [雑誌論文] PU.1 is a potent tumor suppressor in classical Hodgkin lymphoma cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Yuki H, Ueno S, Tatetsu H, Niiro H, Iino T, Endo S, Kawano Y, Komohara Y, Takeya M, Hata H, Okada S, Watanabe T, Akashi K, Mitsuya H, Okuno Y
  • 雑誌名: Blood 巻: 121 ページ: 962-970
  • DOI: 10.1182/blood-2012-05-431429
  • 査読あり
• [学会発表] Successful treatment by VRCD therapy of multiple myeloma (MM) patients refractory to RCD or VCD (2013)
  • 著者名/発表者名: Yutaka Okuno, Eiko Miyagawa, Rie Furuta, Shinya Hirata, Hiroyuki Hata, Hiroaki Mitsuya
  • 学会等名: 日本血液学会
  • 発表場所: ロイトン札幌
  • 年月日: 2013-10-11
• [学会発表] Conditional knockout of PU.1 in plasma cells results in monoclonal gammopathy (2013)
  • 著者名/発表者名: Shinya Endo, Hiromichi Yuki, Yoshihiro Komohara, Shikiko Ueno, Hiro Tatetsu, Motohiro Takeya, Seiji Okada, Koichi Akashi, Daniel G Tenen, Hiroaki Mitsuya, Yutaka Okuno
  • 学会等名: 日本血液学会
  • 発表場所: ロイトン札幌
  • 年月日: 2013-10-11
• [学会発表] IRF4 down-regulation may be involved in PU.1-induced growth arrest/apoptosis in myeloma cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Niina Ueno , Shikiko Ueno, Hiro Tatetsu, Hiromichi Yuki , Hiroyuki Hata, Tadafumi Iino, Hiroaki Niiro, Koichi Akashi, Hiroaki Mitsuya, Yutaka Okuno
  • 学会等名: 日本血液学会
  • 発表場所: ロイトン札幌
  • 年月日: 2013-10-11
• [図書] 血液疾患最新の治療2014-2016 "多発性骨髄腫” (2014)
  • 著者名/発表者名: 奥野 豊、畑 裕之
  • 総ページ数: 373 (204-207)
  • 出版者: 南江堂
• [図書] みのがしてはならない血液疾患 病理からみた44症例 (2014)
  • 著者名/発表者名: 菰原 義弘、奥野 豊、竹屋 元裕
  • 総ページ数: 278 (159-164)
  • 出版者: 医学書院
• [図書] 血液症候群(第2版）III (2013)
  • 著者名/発表者名: 奥野 豊
  • 総ページ数: 767 (682-685)
  • 出版者: 日本臨牀社