成人急性リンパ性白血病の遺伝子異常による予後予測

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23591396
• 研究機関: 埼玉医科大学
• 研究代表者: 麻生 範雄 埼玉医科大学, 医学部, 教授 (50175171)
• キーワード: 急性リンパ性白血病 / フィラデルフィア染色体 / ヒストン / H3K27 / CREBBP / EED / TP53 / BCR-ABL

研究概要

成人急性リンパ性白血病（ALL）の遺伝子異常による予後予測を確立する目的で、前年度に引き続いて、エピゲノムの遺伝子発現を調節するヒストンのH3K27の修飾に関与する遺伝子異常を解析した。78例の成人ALL症例において、H3K27のメチル化を促進するポリコーム抑制複合体（PRC2）のEZH2、EEDおよびSUZ12遺伝子、H3K27の脱メチル化を来すUTX、H3K27のアセチル化を来すCREBBP、さらにH3K27の脱アセチル化を促進するRPD3遺伝子の変異の有無を検索した。その結果、UTX、EZH2、SUZ12およびRPD3遺伝子には変異を全く認めなかった。CREBBP遺伝子変異を8例（10%）に同定し、2例（3%）にEED遺伝子変異を認めた。それぞれ種々の病型に変異が認められ、これらのエピゲノム調節に関わる分子の変異は疾患の進展に関わることが予想された。また、EEDおよびCREBBP変異群は変異がない群と比較して、全生存率が不良の傾向を認めた。さらに、本年度は新たにがん抑制遺伝子TP53の変異の有無を成人ALL例において解析した。87例中6例（7%）にTP53遺伝子変異を認めた。変異例の全生存率は野生型例に比較して有意に不良であった。前年度までの結果も踏まえて、成人ALLの遺伝子異常に基づく予後予測モデルを確立するために、遺伝子異常によるスコア化を試みた。フィラデルフィア染色体由来のBCR-ABL、IKZF1、CREBBP、EEDおよびTP53遺伝子異常のうち、全く認めない症例は30%、ひとつの異常は38%、異常がふたつの例は26%、三遺伝子の異常は6%の症例に認めた。それぞれをスコア0、1、2、3とすると、無再発生存率はスコアが高いほど不良な傾向を認めた。以上より、遺伝子異常に基づく成人ALLの予後予測モデルを提唱する。

研究成果

• [雑誌論文] Expression of CD56 is an unfavorable prognostic factor for acute promyelocytic leukemia with higher initial white blood cell counts. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ono T, Takeshita A, Kishimoto Y, Kiyoi H, Okada M, Yamauchi T, Emi N, Horikawa K, Matsuda M, Shinagawa K, Monma F, Ohtake S, Nakaseko C, Takahashi M, Kimura Y, Iwanaga M, Asou N, Naoe T; The Japan Adult Leukemia Study Group.
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 105 ページ: 97-104
  • DOI: 10.1111/cas.12319.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Normal karyotype acute myeloid leukemia with the CD7+ CD15+ CD34+ HLA-DR + immunophenotype is a clinically distinct entity with a favorable outcome. (2014)
  • 著者名/発表者名: Iriyama N, Asou N, Miyazaki Y, Yamaguchi S, Sato S, Sakura T, Maeda T, Handa H, Takahashi M, Ohtake S, Hatta Y, Sakamaki H, Honda S, Taki T, Taniwaki M, Miyawaki S, Ohnishi K, Kobayashi Y, Naoe T.
  • 雑誌名: Ann Hematol 巻: in press ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1007/s00277-014-2013-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] IDH1 and IDH2 mutations confer an adverse effect in patients with acute myeloid leukemia lacking the NPM1 mutation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi S, Iwanaga E, Tokunaga K, Nanri T, Shimomura T, Suzushima H, Mitsuya H, Asou N.
  • 雑誌名: Eur J Haematol 巻: in press ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1111/ejh.12271.
  • 査読あり
• [雑誌論文] The demarcation between younger and older acute myeloid leukemia patients. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yanada M, Ohtake S, Miyawaki S, Sakamaki H, Sakura T, Maeda T, Miyamura K, Asou N, Oh I, Miyatake J, Kanbayashi H, Takeuchi J, Takahashi M, Dobashi N, Kiyoi H, Miyazaki Y, Emi N, Kobayashi Y, Ohno R, Naoe T.
  • 雑誌名: Cancer 巻: 119 ページ: 3326-3333
  • DOI: 10.1002/cncr.28212
  • 査読あり
• [雑誌論文] High frequency of IKZF1 genetic alterations in adult patients with B-cell acute lymphoblastic leukemia. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tokunaga K, Yamaguchi S, Iwanaga E, Nanri T, Shimomura T, Suzushima H, Mitsuya H, Asou N.
  • 雑誌名: Euro J Haematol 巻: 91 ページ: 201-208
  • DOI: 10.1111/ejh.12155.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of hematopoietic stem cell transplantation for relapsed acute promyelocytic leukemia: A retrospective analysis of JALSG-APL97. (2013)
  • 著者名/発表者名: Fujita H, Asou N, Iwanaga M, Hyo R, Nomura S, Kiyoi H, Okada M, Inaguma Y, Matsuda M, Yamauchi T, Ohtake S, Izumi T, Nakaseko C, Ishigatsubo Y, Shinagawa K, Takeshita A, Miyazaki Y, Ohnishi K, Miyawaki S, Naoe T; the Japan Adult Leukemia Study Group.
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 104 ページ: 1339-1345
  • DOI: 10.1111/cas.12230.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Akt-Induced Phosphorylation of N-CoR at Serine 1450 Contributes to Its Misfolded Conformational Dependent Loss (MCDL) in Acute Myeloid Leukemia of the M5 Subtype. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nin DS, Ali AB, Okumura K, Asou N, Chen CS, Chng WJ, Khan M.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8 ページ: e70891
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0070891.
  • 査読あり
• [学会発表] Clonal heterogeneity and evolution of acute myeloid leukemia during disease progression.
  • 著者名/発表者名: Kihara R, Hoshino H, Suzuki K, Chen F, Kato T, Miyawaki S, Asou N, Taki T, Taniwaki M, Naoe T, Kiyoi H.
  • 学会等名: 第75回日本血液学会学術総会
  • 発表場所: ロイトン札幌、さっぽろ芸文館、札幌市教育文化会館、札幌
• [学会発表] IDH1 and IDH2 mutations confer adverse prognosis in acute myeloid leukemia with wild-type NPM1.
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi, S, Iwanaga E, Tokunaga K, Nanri T, Shmomura T, Suzushima H, Nitsuya H, Asou N.
  • 学会等名: 第75回日本血液学会学術総会
  • 発表場所: ロイトン札幌、さっぽろ芸文館、札幌市教育文化会館、札幌
• [学会発表] Lineage switch with t(6;11)(q27;q23) from T-cell lymphoblastic lymphoma to AMoL at relapse.
  • 著者名/発表者名: Higuchi Y, Watanabe Y, Tokunaga K, Nosaka K, Mitsuya H, Asou N.
  • 学会等名: 第75回日本血液学会学術総会
  • 発表場所: ロイトン札幌、さっぽろ芸文館、札幌市教育文化会館、札幌
• [学会発表] Mutations of the modifiers of H3K27 (CREBBP and EED) in adult acute lymphoblastic leukemia.
  • 著者名/発表者名: Tokunaga K, Yamaguchi S, Shimomura T, Suzushima H, Mitsuya H, Asou N.
  • 学会等名: 第75回日本血液学会学術総会
  • 発表場所: ロイトン札幌、さっぽろ芸文館、札幌市教育文化会館、札幌
• [学会発表] Normal Karyotype-Acute Myeloid Leukemia With The CD4- CD7+ CD15+ CD34+ Immunophenotype Is a Clinically Distinct Entity With a Favorable Outcome.
  • 著者名/発表者名: Iriyama N, Asou N, Sakura T, Maeda T, Handa H, Takahashi M, Ohtake S, Hatta Y, Sakamaki H, Honda S, Miyazaki Y, Miyawaki S, Taniwaki M, Taki T, Yamaguchi S, Satou S and Naoe T.
  • 学会等名: 55th ASH Annual Meeting and Exposition
  • 発表場所: New Orleans, U.S.A.
• [学会発表] Accumulation Of Gene Alterations Of TP53, Crebbp and IKZF1 Is a Prognostic Factor In Adult Acute Lymphoblastic Leukemia.
  • 著者名/発表者名: Tokunaga K, Yamaguchi S, Shimomura T, Suzushima H, Okuno Y, Mitsuya H, and Asou N.
  • 学会等名: 55th ASH Annual Meeting and Exposition
  • 発表場所: New Orleans, U.S.A.