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2012 年度 実施状況報告書

白血病における骨髄微小環境誘導性ガレクチンー3の機能解析と新規分子標的治療の開発

研究課題

研究課題/領域番号 23591403
研究機関京都府立医科大学

研究代表者

黒田 純也  京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (70433258)

キーワード慢性骨髄性白血病 / ガレクチンー3 / 腫瘍環境 / 治療抵抗性 / 分子標的
研究概要

本研究では骨髄間質細胞、細胞外マトリクスとの相互作用によって白血病細胞内に発言誘導されるGalectin-3(Gal-3)の白血病細胞における細胞増殖、治療抵抗性、細胞遊走など病態形成における機能を明らかにし、その制御法開発による新規分子標的治療法の確立を目指してきた。研究2年目にである平成24年度は、Gal-3過剰発現による白血病細胞内での分子制御異常、Gal-3過剰発現によるparacrineな白血病細胞増殖促進のメカニズム、ならびにGal-3によるアポトーシス抵抗性の解除をもたらす薬剤の探索研究を行なった。白血病細胞ではGal-3発現によりアポトーシス抵抗性分子であるMCL-1の過剰発現が誘導されること、PI3K-AKT、RAS-MAPK経路などの活性化が誘導されることが確認され、それらによるアポトーシス抵抗性の解除には、現在の治療薬であるチロシンキナーゼ阻害剤に加え、従来、多発性硬化症の治療薬として使用されているFTY720が有効であることを見出した。FTY720はAKTやERKの活性化を阻害するほか、BIM, BIDなどのアポトーシス誘導分子を白血病細胞内に誘導し、MCL-1過剰発現によるアポトーシス抵抗性を解除する。一方、Gal-3過剰発現によって腫瘍環境内におけるSERPINA1の安定性が阻害され、これによって白血病増殖が促進することが見出された。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

従前の研究目標であったGal-3過剰発現による白血病細胞の分子制御異常の一端を解明し、それらを制御しうる新規治療戦略、ならびにその理論的背景を特定することができた。当初、3年計画であった本研究において2年終了時点で、これらの研究結果を得ることができたうえ、それぞれについて2編の論文執筆、ならびに投稿(いずれも審査中)に至ることができたことは当初の計画以上の進展と考える。

今後の研究の推進方策

白血病マウスモデルによるGal-3のin vivo病態形成における機能の検討、すなわち、Gal-3がin vivoにおいて白血病増殖を促進する可能性を検討するため、以下を検討する(i) Gal-3過剰発現白血病細胞亜株、ならびに親株を2Gyの放射線照射をおこなった免疫不全マウスNOD/SCIDマウスに経静脈的に移植し、白血病モデルマウスを作製する。(ii)ヒト白血病細胞の生着、ならびに増殖について尾静脈からの少量採血によって検討する。同時に体重変化について検討する。白血病細胞の増加が高度となるか、体重減少が高度となった時点で内臓病変について安楽死のもと検討する。(iii)白血病モデルを作成ののち、化学療法剤による治療効果を検討し、in vivoにおけるGal-3過剰発現の治療的意義を明らかにする。
Gal-3を標的とした分子標的薬の探索研究
Gal-3阻害による抗白血病効果を明らかにするため、Gal-3、ならびに下流分子の制御物質の探索研究
公的化合物ライブラリー(文部科学省など)を利用した上記機能を有する小分子化合物の探索を目指す。

次年度の研究費の使用計画

「今後の研究の推進、方策」に記載した研究の遂行に必要となる主に消耗品、試薬、実験動物などの購入費として使用する予定である。

  • 研究成果

    (7件)

すべて 2013 2012

すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 2件) 学会発表 (4件) (うち招待講演 1件)

  • [雑誌論文] Editorial. The Innovative Decade of Molecular Targeted Therapy.2013

    • 著者名/発表者名
      Kuroda J
    • 雑誌名

      Translational Medicine

      巻: 印刷中 ページ: 印刷中

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Multifaceted Mechanisms for Cell Survival in Chronic Myelogenous Leukemia.2013

    • 著者名/発表者名
      Kuroda J, Yamamoto M, Sasaki N, Taniwaki M.
    • 雑誌名

      Curr Cancer Drug Targets

      巻: 13 ページ: 69-79

    • DOI

      10.2174

    • 査読あり
  • [雑誌論文] 慢性骨髄性白血病の薬剤耐性機構2012

    • 著者名/発表者名
      黒田純也
    • 雑誌名

      Annual Review血液2013

      巻: 1 ページ: 99-108

  • [学会発表] Fingolimod (FTY720) Overcomes the Resistance to Tyrosine Kinase Inhibitors Via Dual Activation of BIM and BID in Chronic Myelogenous Leukemia2012

    • 著者名/発表者名
      Kiyota M, Kuroda J, Yamamoto-Sugitani M, Shimura Y, Nakayama R, Nagoshi H, Mizutani S, Chinen Y, Sakamoto N, Kobayashi T, Matsumoto Y, Horiike S, Taki T, Taniwaki M.
    • 学会等名
      The American Society of Hematology 54th Annual Meeting and Exposition
    • 発表場所
      Atlanta, USA
    • 年月日
      20121208-20121210
  • [学会発表] 慢性骨髄性白血病に対するチロシンキナーゼ阻害剤治療2012

    • 著者名/発表者名
      黒田純也.
    • 学会等名
      第98回近畿血液学地方会
    • 発表場所
      京都
    • 年月日
      20121201-20121201
    • 招待講演
  • [学会発表] Galectin-3 protects CML leukemic cells by antagonizing SERPINA1-albumin complex.2012

    • 著者名/発表者名
      Nakayama R, Kuroda J, Taniyama N, Wada S, Sugitani M, Shimura Y, Nagoshi H, Mizutani S, Chinen Y, Sakamoto N, Kobayashi T, Matsumoto Y, Horiike S, Sato K, Taniwaki M.
    • 学会等名
      第74回日本血液学会学術集会
    • 発表場所
      京都
    • 年月日
      20121019-20121021
  • [学会発表] FTY720 induces apoptosis via both Bim-mediated intrinsic and extrinsic pathway in CML.2012

    • 著者名/発表者名
      Kiyota M, Kuroda J, Yamamoto-Sugitani M, Shimura Y, Nakayama R, Nagoshi H, Mizutani S, Chinen Y, Sakamoto N, Kobayashi T, Matsumoto Y, Horiike S, Taniwaki M.
    • 学会等名
      第74回日本血液学会学術集会
    • 発表場所
      京都
    • 年月日
      20121019-20121021

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公開日: 2014-07-24  

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