白血病における骨髄微小環境誘導性ガレクチンー３の機能解析と新規分子標的治療の開発

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23591403
• 研究機関: 京都府立医科大学
• 研究代表者: 黒田 純也 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (70433258)
• キーワード: 慢性骨髄性白血病 / ガレクチン-3 / FTY720 / アポトーシス / BIM / BID / MCL-1

研究概要

骨髄環境特異的に慢性骨髄性白血病(CML)細胞に発現が誘導されるGalectin-3(Gal-3)の分子細胞生物学的効果と制御法について研究した。遺伝子導入によりGal-3を安定的に過剰発現したCML細胞株亜株は親株に比して分子標的薬剤であるチロシンキナーゼ阻害剤(TKIs)やdoxorubicin、cytarabineなど抗がん剤によるアポトーシス誘導に対して抵抗性を示した。また、Gal-3過剰発現によりアポトーシス抵抗性BCL-2ファミリー分子であるMCL-1の発現誘導が認められた。従前、われわれはTKIのBCR-ABL阻害によるCML細胞のアポトーシス誘導において、アポトーシス誘導性BH3-only protein　(BIM、BAD、BID、PUMA、BIK、HRK、NOXA、BMF)のうち、BIMの誘導が必須であることを明らかにしてきた。Gal-3により発現亢進するMCL-1は、BIMに結合し、そのアポトーシス誘導作用を中和してしまうため、細胞死誘導効果が減弱すると想定される。これらの結果から、骨髄微小環境内ではCML細胞に対してTKIによってBCR-ABLシグナルを阻害しても、CML細胞を完全に駆逐することは困難となるものと推定される。そこで、BIMと同時にBIM以外のBH-3 only proteinを誘導・活性化しうる薬剤を探索的にスクリーニングしたところ、protein phosphatase 2A活性化剤であるFTY720がBCR-ABL非依存的にBIMならびにBIDを誘導・活性化することでTKIとの併用によりGal-3によるアポトーシス抵抗性を克服しうることを見出した。FTY720は多発性硬化症に対する免疫抑制剤として、現在、すでに日常診療に活用されている薬剤である。既存薬の新たな活用法が見出されたものと期待できる。

研究成果

• [雑誌論文] Suppression of SERPINA1-albumin complex formation by galectin-3 overexpression leads to paracrine growth promotion of chronic myelogenous leukemia cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakayama R, Kuroda J, Taniyama N, Yamamoto-Sugitani M, Wada S, Kiyota M, Mizutani S, Chinen Y, Matsumoto Y, Nagoshi H, Shimura Y, Kobayashi T, Horiike S, Sato K, Taniwaki M.
  • 雑誌名: Leukemia Research 巻: 38 ページ: 103-108
  • DOI: 10.1016/j.leukres.2013.07.026.
  • 査読あり
• [雑誌論文] FTY720 induces apoptosis of chronic myelogenous leukemia cells via dual activation of BIM and BID and overcomes various types of resistance to tyrosine kinase inhibitors. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kiyota M, Kuroda J, Yamamoto-Sugitani M, Shimura Y, Nakayama R, Nagoshi H, Mizutani S, Chinen Y, Sasaki N, Sakamoto N, Kobayashi T, Matsumoto Y, Horiike S, Taniwaki M.
  • 雑誌名: Apoptosis 巻: 18 ページ: 366-374
  • DOI: 10.1007/s10495-013-0882-y.
  • 査読あり