ヒストン修飾を介した造血器悪性腫瘍細胞の耐性化機構の解明と治療への応用

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23591405
• 研究機関: 自治医科大学
• 研究代表者: 菊池 次郎 自治医科大学, 医学部, 准教授 (60371035)
• キーワード: 造血器腫瘍 / エピジェネティクス / 薬剤耐性

研究概要

造血器悪性腫瘍の薬剤耐性獲得において、特に骨髄内で増殖する多発性骨髄腫などの腫瘍細胞では、造血幹細胞の維持される骨髄微小環境との相互作用が重要な役割を果たしている。そこで、セルカルチャーインサートを用いて多発性骨髄腫細胞株を骨髄ストローマ細胞と接着状態で共培養し、抗がん剤に対する耐性（接着耐性）を再現するin vitroのシステムを構築した。そして、このシステムを用いて骨髄腫細胞の抗がん剤処理時のヒストン修飾様式の変化を接着時と非接着時で比較した。その結果、ストローマ細胞と非接着状態では抗がん剤処理によるアポトーシスの誘導に伴いヒストンH3K27のトリメチル化(H3K27me3)の誘導が観察されたが、接着状態ではアポトーシスの抑制と共にH3K27me3の抑制が観察された。なお、H3K27me3と同様転写抑制に働くH3K9、また、転写活性化に働くH3K4やH3K36のメチル化様式には接着/非接着状態間で違いは見られなかった。一方、抗がん剤作用時に誘導されるH3K27me3をメチル化阻害剤(DZNeP)により抑制すると細胞死の誘導は有意に抑制された。以上より、多発性骨髄腫細胞の接着耐性獲得には、H3K27me3の抑制が重要な役割を担っている可能性が明らかになった。これまでの報告によると、H3K27me3を介して負に制御される遺伝子として骨髄腫細胞の生存に必須のHOXA9やIRF4が示されている。ここから、接着シグナルを介したH3K27me3抑制によるこれら遺伝子の発現亢進が接着耐性獲得に働いている可能性を明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Suitable drug combination with bortezomib for multiple myeloma under stroma-free conditions and in contact with fibronectin or bone marrow stromal cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi J, Koyama D, Mukai YH, and Furukawa Y.
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: in press ページ: in press
  • DOI: 10.1007/s12185-014-1573-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Proteasome inhibitors exert cytotoxicity and increase chemosensitivity via transcriptional repression of Notch1 in T-cell acute lymphoblastic leukemia. (2014)
  • 著者名/発表者名: Koyama D, Kikuchi J, Hiraoka N, Wada T, Kurosawa H, Chiba S, and Furukawa Y.
  • 雑誌名: Leukemia 巻: in press ページ: in press
  • DOI: 10.1038/leu.2013.366
  • 査読あり
• [雑誌論文] Romidepsin overcomes cell adhesion-mediated drug resistance in multiple myeloma cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sripayap P, Nagai T, Noborio-Hatano K, Kikuchi J, Furukawa Y, and Ozawa K.
  • 雑誌名: Acta Hematol 巻: 132 ページ: 1-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Alkylating agents induce histone H3K18 hyperacetylation and potentiate HDAC inhibitor-mediated global histone acetylation and cytotoxicity in mantle cell lymphoma. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hiraoka N, Kikuchi J, Koyama D, Wada T, Mori S, Nakamura Y, and Furukawa Y.
  • 雑誌名: Blood Cancer J 巻: 3 ページ: 2169
  • DOI: 10.1038/bcj.2013.66
  • 査読あり
• [雑誌論文] The novel orally active proteasome inhibitor K-7174 exerts anti-myeloma activity in vitro and in vivo by down-regulating the expression of class I histone deacetylases. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi J, Yamada S, Koyama D, Wada T, Nobuyoshi M, Izumi T, Akutsu M, Kano Y, and Furukawa Y.
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 288 ページ: 25593-25602
  • DOI: 10.1074/jbc.M113.480574
  • 査読あり
• [雑誌論文] Homopiperazine derivatives as a novel class of proteasome inhibitors with a unique mode of proteasome binding. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi J, Shibayama N, Yamada S, Wada T, Nobuyoshi M, Izumi T, Akutsu M, Kano Y, Sugiyama K, Ohki M, Park SY, and Furukawa Y.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8 ページ: e60649
  • DOI: 10.137/journal.pone.006-649
  • 査読あり
• [雑誌論文] BCR-ABL regulates death receptor expression for TNF-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) in Philadelphia chromosome-positive leukemia. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kuroda I, Inukai T, Zhang X, Kikuchi J, Furukawa Y, Nemoto A, Akahane K, Hirose K, Honna-Oshiro H, Goi K, Kagami K, Yagita H, Tauchi T, Maeda Y, Sugita K.
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 32 ページ: 1670-1681
  • DOI: 10.1038/0nc2012.186
  • 査読あり
• [雑誌論文] HOX-mediated LMO2 expression in embryonic mesoderm is recapitulated in acute leukaemias. (2013)
  • 著者名/発表者名: Calero-Nieto FJ, Joshi A, Bonadies N, Kinston S, Chan WI, Gudgin E, Pridans C, Landry JR, Kikuchi J, Huntly BJ, and Gottgens B.
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 32 ページ: 5471-5480
  • DOI: 10.1038/0nc2013.175
  • 査読あり
• [学会発表] Homopiperazine derivatives as a novel class of proteasome inhibitors with a unique mode of proteasome binding (2013)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi J, Shibayama N, Yamada S, Wada T, Nobuyoshi M, Izumi T, Akutsu M, Kano Y, Sugiyama K, Ohki M, Park SY, and Furukawa Y.
  • 学会等名: 第７５回 日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 20131011-20131013
• [学会発表] Bortezomib overcomes the cell adhesion-mediated drug resistance by down-regulating HDAC expression in multiple myeloma (2013)
  • 著者名/発表者名: Furukawa Y, and Kikuchi J
  • 学会等名: 14th International Myeloma Workshop
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20130403-20130407
• [学会発表] Homopiperazine derivatives as a novel class of proteasome inhibitors with a unique mode of proteasome binding (2013)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi J, Shibayama N, Yamada S, Wada T, Nobuyoshi M, Izumi T, Akutsu M, Kano Y, Sugiyama K, Ohki M, Park SY, and Furukawa Y.
  • 学会等名: 14th International Myeloma Workshop
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20130403-20130407
• [備考] プロテアソーム阻害を介する新規抗がん剤を発見しました
  • URL: http://www.jichi.ac.jp/news/research/2014/20140403.html
• [備考] 難治性白血病に対する新規治療薬を発見しました
  • URL: http://www.jichi.ac.jp/news/research/2014/20140409.html