ＰＰ２ＡーＦＯＸＯ３Ａの活性化を利用したＡＴＲＡ耐性ＡＰＬの新規治療戦略の開発

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23591407
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 小松 則夫 順天堂大学, 医学部, 教授 (50186798)
• 研究分担者: 高久 智生 順天堂大学, 医学部, 准教授 (20408256)
• キーワード: FOXO3A / プロテインホスファターゼ2A / 急性前骨髄球性白血病(APL) / 全トランスレチノイン酸(ATRA) / ATRA耐性 / FTY720 / 活性酸素種

研究概要

FOXO3Aは全トランスレチノイン酸(ATRA)刺激によって脱リン酸化されると核内へと移行し、急性前骨髄球性白血病(APL)細胞にアポトーシスを誘導する。この脱リン酸化にはプロテインホスファターゼ2A(PP2A)が関与しているため、PP2Aを活性化できればFOXO3Aの脱リン酸化によってAPL細胞をアポトーシスによる細胞死へと誘導できるのではないかと考えられる。そこで本研究ではPP2Aの活性化作用を有するFTY720の抗腫瘍効果をin vitroとin vivoの両方の系を用いて解析を行った。平成23年度はin vitroの系を用いてFTY720がAPL細胞株NB4やATRA耐性株NB4/AR細胞にアポトーシスを誘導できることを明らかにした。平成24年度と今年度はさらにin vivoの系を用いて免疫不全マウスにNB4や NB4/AR細胞を移植してFTY720の抗腫瘍効果を検討した。すなわち重度複合免疫不全マウスであるNOD/SCIDマウスにNB4とNB4/AR細胞を皮下に接種し、腫瘤を形成させ、FTY720を5 mg/kg/day または10 mg/kg/dayを腹腔内に連日投与し、腫瘍縮小効果を検討した。 その結果、FTY720は用量依存性に腫瘍縮小効果を示した。
FTY720はATRA耐性のAPLに対しても抗腫瘍効果を発揮することから、APLに対する新たな抗白血病薬としての可能性を示唆するものである。今後はFTY720の臨床応用での展開が期待される。

研究成果

• [雑誌論文] JAK2V617F mutation status and allele burden in classical Ph-negative myeloproliferative neoplasms in Japan (2014)
  • 著者名/発表者名: EdahiroY, Morishita S, Takahashi K, Hironaka Y, Yahata Y, Sunami Y, Shirane S, Tsutsui M, Noguchi M, Koike M, Imai K, Noda N, Sekiguchi Y, Tsuneda S, Ohsaka A, Araki M, Komatsu N
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: in press ページ: in press
  • DOI: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] MIP-1α/CCL3-mediated maintenance of leukemia-initiating cells in the initiation process of chronic myeloid leukemia. (2013)
  • 著者名/発表者名: Baba T, Naka K, Morishita S, Komatsu N, Hirao A, Mukaida N.
  • 雑誌名: J Exp Med. 巻: 210 ページ: 2661-2673
  • DOI: 10.1084/jem.20130112
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Monoclonal Expansion of Epstein-Barr Virus-Infected Natural Killer Cells after Allogeneic Peripheral Blood Stem Cell Transplantation (2013)
  • 著者名/発表者名: Isobe Y, Hamano Y, Ito Y, Kimura H, Tsukada N, Sugimoto K, Komatsu N
  • 雑誌名: J Clin Virol. 巻: 56 ページ: 150-152
  • DOI: 10.1016/jjcv.2012.11.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rituximab Activates Syk and Akt in Cd20-Positive B Cell Lymphoma Cells Dependent on Cell Membrane Cholesterol Levels (2013)
  • 著者名/発表者名: Nozaki Y, Mitsumori T, Yamamoto T, Kawashima I , Shobu Y, Hamanaka S, Nakajima K, Komatsu N, Kirito K
  • 雑誌名: Exp Hematol 巻: 41 ページ: 687-696
  • DOI: 10.1016/j.exphem.2013.04.006
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of the Nad-Dependent Protein Deacetylase Sirt2 Induces Granulocytic Differentiation in Human Leukemia Cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Sunami Y, Araki M, Hironaka Y, Morishita S, Kobayashi M, E. L. Liew, Edahiro Y, Tsutsui M, Ohsaka A, Komatsu N
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8 ページ: e57633
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0057633
  • 査読あり
• [雑誌論文] Computational dissection of distinct microRNA activity signatures associated with peripheral T cell lymphoma subtypes. (2013)
  • 著者名/発表者名: Suzuki HI, Matsuyama H, Noguchi M, Yao T, Komatsu N, Mano H, Sugimoto K, Miyazono K.Komatsu N.
  • 雑誌名: Leukemia. 巻: 27 ページ: 2107-2111
  • DOI: 10.1038/leu.2013.121
  • 査読あり
• [学会発表] Identification of FOXO3A as a key downstream target for the oncogenic JAK2V617F (2013)
  • 著者名/発表者名: Masaki Kobayashi
  • 学会等名: 55th Annual Meeting of the American Society of Hematology
  • 発表場所: アメリカ ニューオリンズ
  • 年月日: 20131207-20131210
• [学会発表] An epidemiologic study of classical Ph-negative myeloproliferative (2013)
  • 著者名/発表者名: Yoko Edahiro
  • 学会等名: 第75回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 北海道札幌市
  • 年月日: 20131011-20131013
• [学会発表] Granulocytic differentiation in leukemia cells by the inhibition of histone deacetylase SIRT2 (2013)
  • 著者名/発表者名: Yoshitaka Sunami
  • 学会等名: 第75回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 北海道札幌市
  • 年月日: 20131011-20131013
• [学会発表] Analysis of JAK2V617F downstream signaling (2013)
  • 著者名/発表者名: Ei Leen Liew
  • 学会等名: 第75回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 北海道札幌市
  • 年月日: 20131011-20131013
• [学会発表] The mutant tyrosine kinase JAK2V617F constitutively blocks FOXO3A functions and represses cell death (2013)
  • 著者名/発表者名: Masaki Kobayashi
  • 学会等名: 第75回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 北海道札幌市
  • 年月日: 20131011-20131013
• [学会発表] A highly sensitive and reliable JAK2V617F detection method for the diagnostics of MPN (2013)
  • 著者名/発表者名: .Soji Morishita
  • 学会等名: 第75回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 北海道札幌市
  • 年月日: 20131011-20131013
• [学会発表] Management of adult chronic immune thrombocytopenia in JAPAN: Patient and hematologist perspective (2013)
  • 著者名/発表者名: Yutaka Tsukune
  • 学会等名: The 18th Congress of the European Hematology Association
  • 発表場所: スゥエーデン ストックホルム
  • 年月日: 20130613-20130616
• [図書] 臨床血液 (2013)
  • 著者名/発表者名: 小松則夫
  • 総ページ数: 8
  • 出版者: 日本血液学会
• [図書] 日本臨床 (2013)
  • 著者名/発表者名: 小松則夫
  • 総ページ数: 8
  • 出版者: 日本臨床社
• [図書] Annual Review血液 (2013)
  • 著者名/発表者名: 小松則夫
  • 総ページ数: 9
  • 出版者: 中外医学社
• [図書] 内科学第10版 (2013)
  • 著者名/発表者名: 小松則夫
  • 総ページ数: 12
  • 出版者: 朝倉書店
• [図書] 改訂第8版内科学書6 血液・造血器疾患 (2013)
  • 著者名/発表者名: 小松則夫
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 中山書店
• [図書] カラーテキスト血液病学第2版 (2013)
  • 著者名/発表者名: 小松則夫
  • 総ページ数: 17
  • 出版者: 中外医学社