ＨＬＡ－ＤＰ分子特異的免疫応答の解析：新しい免疫療法開発に向けて

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23591415
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 村田 誠 名古屋大学, 医学部附属病院, 講師 (40378063)
• キーワード: 造血幹細胞移植 / HLA / Tリンパ球 / 抗体

研究概要

DPを含む不適合HLA分子に対するTリンパ球反応と抗体反応を、ヒト検体を用いて解析した。まずフローサイトメトリーを用いて、白血病/リンパ腫細胞株（Raji、Jurkat等）におけるDP陽性細胞の割合は84～99%、白血病患者から提供を受けた腫瘍細胞におけるDP陽性細胞の割合は20～99%であることを確認した。DPを含む数座のHLAが不適合の関係にある提供者2名の末梢血単核球を試験管内で共培養することで、不適合DPを認識するCTLクローンの樹立を試みた。計7組の共培養を行い、24のTリンパ球ラインを分離し、さらにクローン化して詳細な解析を行った。しかし不適合class I分子や不適合DR分子を認識するCTLクローンは分離されたが、不適合DPを認識するクローンは分離されなかった。また血小板輸血不応性の血液疾患患者8名から血清の提供を受け、その中に存在する抗HLA抗体が認識するHLA分子の同定を試みたところ、不適合class I分子に対する抗体は検出されたが、不適合DP分子に対する抗体は検出できなかった。ちなみにDP以外のHLAを認識する抗体を含む患者血清を用いて解析したところ、抗HLA抗体の細胞傷害活性には少なくともADCC活性が関与することが確認された。以上より、HLA不適合造血幹細胞移植患者において、DP分子特異的免疫応答は他のHLAに対する免疫応答に比べて弱いものであろうと考察される。現在さらに各DPアリルのcDNA constructを作成しCOS細胞や.221細胞など他のHLA分子を発現してない細胞へ遺伝子導入し、その細胞を用いてTリンパ球を刺激する実験を進めている。

研究成果

• [雑誌論文] Successful unrelated cord blood transplantation for adult acquired aplastic anemia using reduced intensity conditioning without ATG. (2014)
  • 著者名/発表者名: Terakura S, Nishida T, Inamoto Y, Ohashi H, Naoe T, Murata M.
  • 雑誌名: Immunology Letters 巻: - ページ: in press
  • DOI: 10.1016/j.imlet.2014.01.013.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Allogeneic transplantation for primary myelofibrosis with bone marrow, peripheral blood, or umbilical cord blood: An analysis of the JSHCT. (2014)
  • 著者名/発表者名: Murata M, Nishida T, Taniguchi S, Ohashi K, Ogawa H, Fukuda T, Mori T, Kobayashi H, Nakaseko C, Yamagata N, Morishima Y, Nagamura-Inoue T, Sakamaki H, Atsuta Y, Suzuki R, Naoe T.
  • 雑誌名: Bone Marrow Transplantation 巻: 49 ページ: 355-360
  • DOI: 10.1038/bmt.2013.180.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Risk factors and organ involvement of chronic graft-versus-host disease in Japan. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kanda J, Nakasone H, Atsuta Y, Toubai T, Yokoyama H, Fukuda T, Taniguchi S, Ohashi K, Ogawa H, Eto T, Miyamura K, Morishima Y, Nagamura-Inoue T, Sakamaki H, Murata M.
  • 雑誌名: Bone Marrow Transplantation 巻: 49 ページ: 228-235
  • DOI: 10.1038/bmt. 2013.151.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Leukemic evolution of donor-derived cells harboring IDH2 and DNMT3A mutations after allogeneic stem cell transplantation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yasuda T, Ueno T, Fukumura K, Yamato A, Ando M, Yamaguchi H, Soda M, Kawazu M, Sai E, Yamashita Y, Murata M, Kiyoi H, Naoe T, Mano H.
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 28 ページ: 426-428
  • DOI: 10.1038/leu.2013. 278.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of a novel HLA-A*24:02-restricted adenovirus serotype 11-specific CD8+ T-cell epitope for adoptive immunotherapy. (2013)
  • 著者名/発表者名: Imahashi N, Nishida T, Ito Y, Kawada J, Nakazawa Y, Toji S, Suzuki S, Terakura S, Kato T, Murata M, Naoe T.
  • 雑誌名: Molecular Immunology 巻: 56 ページ: 399-405
  • DOI: 10.1016/j.molimm.2013.05.232.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical factors predicting the response of acute graft-versus-host disease to corticosteroid therapy: an analysis from the GVHD working group of the Japan Society for Hematopoietic Cell Transplantation. (2013)
  • 著者名/発表者名: Murata M, Nakasone H, Kanda J, Nakane T, Furukawa T, Fukuda T, Mori T, Taniguchi S, Eto T, Ohashi K, Hino M, Inoue M, Ogawa H, Atsuta Y, Nagamura-Inoue T, Yabe H, Morishima Y, Sakamaki H, Suzuki R.
  • 雑誌名: Biology of Blood and Marrow Transplantation 巻: 19 ページ: 1183-1189
  • DOI: 10.1016/j.bbmt.2013.05.003.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Third-party derived-bone marrow mesenchymal stem cells for steroid-refractory acute graft-versus-host disease: a phase I/II study. (2013)
  • 著者名/発表者名: Muroi K, Miyamura K, Ohashi K, Murata M, Eto T, Kobayashi N, Taniguchi S, Imamura M, Ando K, Kato S, Mori T, Teshima T, Mori M, Ozawa K.
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 98 ページ: 206-213
  • DOI: 10.1007/s12185-013-1399-4.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Efficacy and Long-Term Outcome of Treatment for Pure Red Cell Aplasia following Allogeneic Stem Cell Transplantation from Major ABO-Incompatible Donors. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hirokawa M, Fukuda T, Ohhashi K, Hidaka M, Ichinohe T, Iwato K, Kanamori H, Murata M, Sakura T, Imamura M, Adachi S, Suzuki R, Morishima Y, Sakamaki H.
  • 雑誌名: Biology of Blood and Marrow Transplantation 巻: 19 ページ: 1026-1032
  • DOI: 10.1016/j.bbmt.2013.04.004.
  • 査読あり
• [雑誌論文] A case-control study of bronchiolitis obliterans syndrome following allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakasone H, Kanda J, Yano S, Atsuta Y, Ago H, Fukuda T, Kakihana K, Adachi T, Yujiri T, Taniguchi S, Taguchi J, Morishima Y, Nagamura T, Sakamaki H, Mori T, Murata M.
  • 雑誌名: Transplant International 巻: 26 ページ: 631-639
  • DOI: 10.1111/tri.12093.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of hepatitis C virus infection on clinical outcome in recipients after allogeneic hematopoietic cell transplantation. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakasone H, Kurosawa S, Yakushijin K, Taniguchi S, Murata M, Ikegame K, Kobayashi T, Eto T, Miyamura K, Sakamaki H, Morishima Y, Nagamura T, Suzuki R, Fukuda T.
  • 雑誌名: American Journal of Hematology 巻: 88 ページ: 477-484
  • DOI: 10.1002/ajh.23436.
  • 査読あり
• [学会発表] 原発性骨髄線維症に対する幹細胞別の移植成績：JSHCTからの報告. (2014)
  • 著者名/発表者名: 村田 誠、西田徹也、谷口修一、大橋一輝、小川啓恭、福田隆浩、森 毅彦、小林 光、中世古知昭、山形 昇、森島泰雄、長村登紀子、坂巻 壽、熱田由子、鈴木律朗、直江知樹.
  • 学会等名: 第36回日本造血細胞移植学会総会
  • 発表場所: 沖縄コンベンションセンター、宜野湾市
  • 年月日: 20140307-20140309
• [学会発表] 非血縁者間骨髄移植後難治性CMV感染に対してCMV抗原特異的CTLが著効した2症例. (2014)
  • 著者名/発表者名: 西田徹也、村田 誠、寺倉精太郎、勝見 章、直江知樹.
  • 学会等名: 第36回日本造血細胞移植学会総会
  • 発表場所: 沖縄コンベンションセンター、宜野湾市
  • 年月日: 20140307-20140309
• [学会発表] 臍帯血移植片拒絶症例におけるドナーHLA特異的抗体とドナーHLA特異的細胞傷害性T細胞の協働作用. (2014)
  • 著者名/発表者名: 葉名尻 良、村田 誠、杉本恭子、村瀬未帆、大橋春彦、後藤辰徳、渡邊慶介、今橋伸彦、寺倉精太郎、西田徹也、直江知樹.
  • 学会等名: 第36回日本造血細胞移植学会総会
  • 発表場所: 沖縄コンベンションセンター、宜野湾市
  • 年月日: 20140307-20140309
• [学会発表] 小児造血幹細胞移植症例におけるシクロスポリン持続点滴法と分割静注法の有効性と安全性の比較検討：GVHD予防法とGVHD Working Groupによる後方視的検討. (2014)
  • 著者名/発表者名: 梅田雄嗣、足立壮一、田中司朗、小川 淳、畠山直樹、坂田尚己、工藤寿子、五十嵐俊次、大島久美、百名伸之、澤田明久、加藤剛二、井上雅美、熱田由子、高見昭良、村田 誠.
  • 学会等名: 第36回日本造血細胞移植学会総会
  • 発表場所: 沖縄コンベンションセンター、宜野湾市
  • 年月日: 20140307-20140309
• [学会発表] ステロイド抵抗性の急性GVHDに対するヒト間葉系幹細胞投与の有効性. (2014)
  • 著者名/発表者名: 渡壁恭子、宮村耕一、岡田昌也、山下卓也、村田 誠、石川隆之、鵜池直邦、日高道弘、小林良二、今村雅寛、田中淳司、大橋一輝、谷口修一、池田宇次、衛藤徹也、森 政樹、室井一男、小澤敬也.
  • 学会等名: 第36回日本造血細胞移植学会総会
  • 発表場所: 沖縄コンベンションセンター、宜野湾市
  • 年月日: 20140307-20140309
• [学会発表] 非血縁者間造血幹細胞移植におけるHLA-DPB1適合度の移植免疫反応への影響. (2014)
  • 著者名/発表者名: 森島泰雄、柏瀬貢一、松尾恵太郎、東 史啓、鬼塚真二、森島聡子、屋部登志雄、村田 誠、土岐典子、衛藤徹也、森 毅彦、宮村耕一、佐尾 浩、佐治博夫、加藤俊一、河 敬世、小寺良尚、笹月健彦.
  • 学会等名: 第36回日本造血細胞移植学会総会
  • 発表場所: 沖縄コンベンションセンター、宜野湾市
  • 年月日: 20140307-20140309
• [学会発表] 新規CD20キメラ抗原レセプター遺伝子導入T細胞の樹立とCD20低発現標的に対する効果の検討. (2014)
  • 著者名/発表者名: 渡邊慶介、寺倉精太郎、後藤辰徳、葉名尻 良、今橋伸彦、西田徹也、村田 誠、直江知樹.
  • 学会等名: 第36回日本造血細胞移植学会総会
  • 発表場所: 沖縄コンベンションセンター、宜野湾市
  • 年月日: 20140307-20140309
• [学会発表] 同種臍帯血移植を行い良好な生着・生存を得た成人再生不良性貧血の3例. (2014)
  • 著者名/発表者名: 寺倉精太郎、後藤辰徳、葉名尻 良、渡邊慶介、今橋伸彦、西田徹也、村田 誠、直江知樹.
  • 学会等名: 第36回日本造血細胞移植学会総会
  • 発表場所: 沖縄コンベンションセンター、宜野湾市
  • 年月日: 20140307-20140309
• [学会発表] Fludarabine + Cyclophosphamideを用いた減量強度前処置による多発性骨髄腫に対する同種造血幹細胞移植の検討. (2014)
  • 著者名/発表者名: 後藤辰徳、斉藤繁紀、寺倉精太郎、西田徹也、冨田章裕、村田 誠、直江知樹.
  • 学会等名: 第36回日本造血細胞移植学会総会
  • 発表場所: 沖縄コンベンションセンター、宜野湾市
  • 年月日: 20140307-20140309
• [学会発表] 同種造血幹細胞移植後に食欲不振が持続した患者へチームとしての取り組み. (2014)
  • 著者名/発表者名: 高木麻里、川口 綾、齊藤真衣子、間島野花、吉村香那、中村みゆき、西田徹也、村田 誠、木村宏之、宮内倫也.
  • 学会等名: 第36回日本造血細胞移植学会総会
  • 発表場所: 沖縄コンベンションセンター、宜野湾市
  • 年月日: 20140307-20140309
• [学会発表] Cord blood allograft rejection mediated by coordinated donor-specific cellular and humoral immune process. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hanajiri R, Murata M, Sugimoto K, Murase M, Ohashi H, Goto T, Watanabe K, Imahashi N, Terakura S, Nishida T, Naoe T.
  • 学会等名: The 55th Annual Meeting of the American Society of Hematology
  • 発表場所: New Orleans, USA
  • 年月日: 20131207-20131210
• [学会発表] Anti-CD20 chimeric antigen receptor transduced T cells can recognize very low antigen expression: determination of the lower threshold required to activate the CAR-T cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Watanabe K, Terakura S, Goto T, Hanajiri R, Imahashi N, Shimada K, Nishida T, Tomita A, Murata M, Naoe T.
  • 学会等名: The 55th Annual Meeting of the American Society of Hematology
  • 発表場所: New Orleans, USA
  • 年月日: 20131207-20131210
• [学会発表] The effect of sex mismatch on outcome in allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. (2013)
  • 著者名/発表者名: Oshima K, Imahashi N, Taniguchi S, Ohashi K, Fukuda T, Miyamura K, Mori T, Eto T, Morishima Y, Nagamura T, Sakamaki H, Atsuta Y, Murata M.
  • 学会等名: 第75回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: ロイトン札幌、さっぽろ芸文館、札幌市教育文化会館、札幌市
  • 年月日: 20131011-20131013
• [学会発表] Identification of a novel HLA-A*24:02-restricted adenovirus serotype 11-specific CD8+ T-cell epitope. (2013)
  • 著者名/発表者名: Imahashi N, Nishida T, Ito Y, Kawada J, Nakazawa Y, Toji S, Suzuki S, Terakura S, Kato T, Murata M, Naoe T.
  • 学会等名: 第75回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: ロイトン札幌、さっぽろ芸文館、札幌市教育文化会館、札幌市
  • 年月日: 20131011-20131013
• [学会発表] Cord blood allograft rejection mediated by coordination of cellular and humoral immunity. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hanajiri R, Murata M, Sugimoto K, Murase M, Ohashi H, Goto T, Watanabe K, Imahashi N, Terakura S, Nishida T, Naoe T.
  • 学会等名: 第75回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: ロイトン札幌、さっぽろ芸文館、札幌市教育文化会館、札幌市
  • 年月日: 20131011-20131013
• [学会発表] Transplantation for primary myelofibrosis using bone marrow, peripheral blood and umbilical cord blood: a retrospective analysis of the Japan Society for Hematopoietic Cell Transplantation. (2013)
  • 著者名/発表者名: Murata M, Nishida T, Taniguchi S, Ohashi K, Ogawa H, Fukuda T, Morishima Y, Nagamura-Inoue T, Sakamaki H, Atsuta Y, Suzuki R, Naoe T.
  • 学会等名: The 39th Annual Meeting of the European Group for Blood and Marrow Transplantation
  • 発表場所: London, UK
  • 年月日: 20130407-20130410
• [学会発表] Identification of an HLA-A*24:02-restricted adenovirus serotype 11 epitope recognized by cytotoxic T-cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Imahashi N, Nishida T, Terakura S, Ito Y, Kawada J, Nakazawa Y, Kato T, Murata M, Naoe T.
  • 学会等名: The 39th Annual Meeting of the European Group for Blood and Marrow Transplantation
  • 発表場所: London, UK
  • 年月日: 20130407-20130410
• [図書] みんなに役立つGVHDの基礎と臨床 (2013)
  • 著者名/発表者名: 村田 誠、他40名.
  • 総ページ数: 424（216-226）
  • 出版者: 医薬ジャーナル社
• [備考] 名古屋大学大学院医学系研究科 病態内科学講座 血液・腫瘍内科学
  • URL: http://www.med.nagoya-u.ac.jp/naika/outline/ketsueki-syuyou.html