オーロラＡキナーゼを標的とした成人Ｔ細胞白血病に対する新たな包括的治療戦略

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23591419
• 研究機関: 愛媛大学
• 研究代表者: 東 太地 愛媛大学, 医学部附属病院, 講師 (10396252)
• キーワード: 造血器腫瘍 / 細胞傷害性T細胞

研究概要

成人T細胞白血病（ATL）に対する細胞免疫療法の開発研究を継続している。１）hTERTをHLA-24拘束性に認識するT細胞受容体（TCR）遺伝子を発現する高機能型レトロウイルスベクターhTERT-siTCR vectorを作成して遺伝子改変したATL患者自身の末梢血CD8陽性T細胞は、ATL細胞株及び患者ATL細胞を傷害した。この効果は、ATL細胞株を移植した免疫不全マウスを用いた治療実験でもその有効性を示した。
２）Aurora kinase-A（AURKA）特異的TCR遺伝子導入T細胞を用いる細胞免疫療法の開発に関しては、siTCR vector構造に、新たにAURKA特異的TCRα、β鎖遺伝子にコドン変換を加えて導入したAUKRA-siTCR vectorを開発した。現在、この機能強化型AURKA-siTCR遺伝子導入T細胞の抗腫瘍効果を検討している。
３）ここ数年間でのATL診療における画期的進歩は、抗体依存性細胞傷害活性（ADCC）を利用する治療用抗CCR4モノクローナル抗体（Mogamulizumab）の臨床導入である。我々は、新たに免疫グロブリンIgG1,3のFc部分に対する結合親和性を高めたキメラ型CD16分子に細胞内活性化分子（CD3ζ鎖）を結合させたキメラ型受容体を新たに作成してT細胞に遺伝子導入することで、NK細胞に代用可能なADCCエフェクター細胞を作成した。この細胞を用いて、ATL細胞株、ATL患者細胞に対するMogamulizumabの抗腫瘍効果を検討した。結果、キメラ型CD16ζ遺伝子導入T細胞は、Mogamulizumabでオプソニン化したATL細胞株、患者細胞を傷害し、ATL細胞株ATN-1を移植した免疫不全マウスを用いた治療モデルにおいても、腫瘍増殖を抑制し生存期間を延長した。

研究成果

• [雑誌論文] Development of a novel redirected T cell-based adoptive immunotherapy targeting human telomerase reverse transcriptase for adult T-cell leukemia. (2013)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki Y, Fujiwara H, Asai H, Ochi F, Ochi T, Azuma T, Ishida T, Okamoto S, Mineno J, Kuzushima K, Shiku H, Yasukawa M.
  • 雑誌名: Blood 巻: 121 ページ: 4894-4901
  • DOI: 10.1182/blood-2012-11-465971.
  • 査読あり
• [学会発表] Co-Administration of Gene-Modified CD4+ T Cells Targeting HLA Class I-Restricted WT1 Epitope Diversely Enhances The Antitumor Effect Mediated By Redirected T-Cell Based Adoptive Immunotherapy Against Human Leukemia.
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Fujiwara, Fumihiro Ochi, Toshiki Ochi, Sachiko Okamoto, Hiroaki Asai,Yukihiro Miyazaki, Taichi Azuma, Junichi Mineno, Miwako Narita, Kiyotaka Kuzushima, Hiroshi Shiku, Masaki Yasukawa
  • 学会等名: 55th American Society of Hematology, Annual meeting and Exposition
  • 発表場所: New Orleans, LA, USA
• [学会発表] Human telomerase reverse transcriptase-specific T-cell receptor gene transfer redirects T cells to display an effective antitumor reactivity against adult T-cell leukemia.
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Fujiwara, Yukihiro Miyazaki, Fumihiro Ochi, Hiroaki Asai, Taichi Azuma, Takashi Ishida, Sachiko Okamoto, Junichi Mineno, Kiyotaka Kuzushima, Hiroshi Shiku, Masaki Yasukawa.
  • 学会等名: 39th Annual Meeting of the European Group for Blood and Marrow Transplantation
  • 発表場所: London, UK
• [学会発表] Preclinical evaluation for renal safety of WT1-targeting adoptive immunotherapy.
  • 著者名/発表者名: Hiroaki Asai et al.
  • 学会等名: 第75回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 札幌市
• [学会発表] キメラ型CD16遺伝子改変T細胞は抗腫瘍性ADCC活性におけるNK細胞の問題点を解決できる可能性がある。
  • 著者名/発表者名: 藤原 弘 他.
  • 学会等名: 第36回日本造血細胞移植学会
  • 発表場所: 宜野湾市