ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ異常による新規病態の解明

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23591429
• 研究機関: 独立行政法人国立病院機構(名古屋医療センター臨床研究センター)
• 研究代表者: 國島 伸治 独立行政法人国立病院機構(名古屋医療センター臨床研究センター), その他部局等, 室長 (60373495)
• キーワード: 先天性血小板減少症 / GPIIb/IIIa

研究概要

昨年度までの研究において、GPIIb/IIIaの定常状態の維持に必要な膜近傍領域におけるヘテロ接合性変異は恒常的活性化型GPIIb/IIIa受容体を引き起こし、恒常的インテグリン信号伝達の存在により巨核球からの早期血小板放出を引き起こすことによる大型で数少ない血小板を産生することが明らかとなった。この、GPIIb/IIIa異常による先天性巨大血小板性血小板減少症の診断には、フローサイトメトリによる血小板GPIIb/IIIa発現解析が有用であり、GPIIb/IIIa発現低下と相対的GPIb発現上昇、およびGPIIb/IIIa恒常的活性化の指標であるPAC1抗体の結合を認める。出血傾向は軽微もしくは認めない。
本年度は、先天性巨大血小板性血小板減少症の鑑別診断解析の中で、出血症状と巨大血小板性血小板減少症を呈した症例を解析した。血小板GPIIb/IIIa発現低下とGPIb発現上昇、およびPAC1抗体の結合を認め、GPIIb遺伝子に父由来のGPIIb膜貫通領域のGFFKR配列中のG991C変異と、母由来の古典的血小板無力症の原因変異を同定した。機能解析実験によって、G991C変異はGPIIb/IIIa異常による先天性巨大血小板性血小板減少症の原因となる他の変異と同様に恒常的活性化型GPIIb/IIIa受容体を引き起こすことが明らかとなった。

研究成果

• [雑誌論文] Bernard-Soulier syndrome due to compound heterozygosity for a novel glycoprotein Ibβ mutation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sato T, Kunishima S, Shirayama R, Ichikawa S, Sakai M, Kusuhara K.
  • 雑誌名: Acta Haematol 巻: 131 ページ: 46-9
  • DOI: doi: 10.1159/000351057.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Demonstration of novel gain-of-function mutations of αIIbβ3: association with macrothrombocytopenia and glanzmann thrombasthenia-like phenotype. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kashiwagi H, Kunishima S, Kiyomizu K, Amano Y, Shimada H, Morishita M, Kanakura Y, Tomiyama Y.
  • 雑誌名: Mol Genet Genomic Med 巻: 1 ページ: 77-86
  • DOI: doi: 10.1002/mgg3.9.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Normal neutrophil myosin IIA localization in an immunofluorescence analysis can rule out MYH9 disorders. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kitamura K, Yoshida K, Shiraishi Y, Chiba K, Tanaka H, Furukawa K, Miyano S, Ogawa S, Kunishima S.
  • 雑誌名: J Thromb Haemost 巻: 11 ページ: 2071-3
  • DOI: doi: 10.1111/jth.12406.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Podocyte expression of nonmuscle myosin heavy chain-IIA decreases in idiopathic nephrotic syndrome, especially in focal segmental glomerulosclerosis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Miura K, Kurihara H, Horita S, Chikamoto H, Hattori M, Harita Y, Tsurumi H, Kajiho Y, Sawada Y, Sasaki S, Igarashi T, Kunishima S, Sekine T.
  • 雑誌名: Nephrol Dial Transplant 巻: 28 ページ: 2993-3003
  • DOI: doi: 10.1093/ndt/gft350.
  • 査読あり
• [雑誌論文] ANKRD26-related thrombocytopenia and myeloid malignancies. (2013)
  • 著者名/発表者名: Noris P, Favier R, Alessi MC, Geddis AE, Kunishima S, et al.
  • 雑誌名: Blood 巻: 122 ページ: 1987-9
  • DOI: doi: 10.1182/blood-2013-04-499319.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Establishment of mouse model of MYH9 disorders: heterozygous R702C mutation provokes macrothrombocytopenia with leukocyte inclusion bodies, renal glomerulosclerosis and hearing disability. (2013)
  • 著者名/発表者名: Suzuki N, Kunishima S, Ikejiri M, Maruyama S, Sone M, Takagi A, Ikawa M, Okabe M, Kojima T, Saito H, Naoe T, Matsushita T.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8 ページ: e71187
  • DOI: doi: 10.1371/journal.pone.0071187.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Congenital amegakaryocytic thrombocytopenia iPS cells exhibit defective MPL-mediated signaling. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hirata S, Takayama N, Jono-Ohnishi R, Endo H, Nakamura S, Dohda T, Nishi M, Hamazaki Y, Ishii E, Kaneko S, Otsu M, Nakauchi H, Kunishima S, Eto K.
  • 雑誌名: J Clin Invest 巻: 123 ページ: 3802-14
  • DOI: doi: 10.1172/JCI64721.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transient macrothrombocytopenia associated with maternal-neonatal HPA-21bw incompatibility. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kunishima S, Hayakawa A, Fujita K, Saito H.
  • 雑誌名: Thromb Res 巻: 131 ページ: e286-8
  • DOI: doi: 10.1016/j.thromres.2013.05.005.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bernard-Soulier syndrome caused by a hemizygous GPIbβ mutation and 22q11.2 deletion. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kunishima S, Imai T, Kobayashi R, Kato M, Ogawa S, Saito H.
  • 雑誌名: Pediatr Int 巻: 55 ページ: 434-7
  • DOI: doi: 10.1111/ped.12105.
  • 査読あり
• [学会発表] 先天性血小板減少症の分子病態と鑑別診断 (2014)
  • 著者名/発表者名: 國島伸治
  • 学会等名: 第32回青森小児血液・腫瘍研究会
  • 発表場所: 青森
  • 年月日: 20140222-20140222
  • 招待講演
• [学会発表] 発熱時の採血を契機としてMay-Hegglin異常の診断に至った男児例 (2014)
  • 著者名/発表者名: 西村美穂 八戸由佳子 中川慎一郎 松尾陽子 大園秀一 上田耕一郎 稲田浩子 松石豊次郎 村上義比古 國島伸治
  • 学会等名: 第478回日本小児科学会福岡地方会例会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 20140208-20140208
• [学会発表] 先天性巨大血小板症 (2013)
  • 著者名/発表者名: 國島伸治
  • 学会等名: 第55回日本小児血液・がん学会学術集会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 20131129-20131201
  • 招待講演
• [学会発表] MYH9異常症における免疫蛍光染色の有用性 (2013)
  • 著者名/発表者名: 北村勝誠 國島伸治 吉田健一 小川誠司 白石友一 千葉健一 田中洋子 宮野悟 古川鋼一
  • 学会等名: 第55回日本小児血液・がん学会学術集会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 20131129-20131201
• [学会発表] 先天性血小板減少症の分子病態と鑑別診断 (2013)
  • 著者名/発表者名: 國島伸治
  • 学会等名: 第17回栃木県血液疾患講演会
  • 発表場所: 宇都宮
  • 年月日: 20131114-20131114
  • 招待講演
• [学会発表] Successful treatment of MYH9 disorders with romiplostim for neurosurgery (2013)
  • 著者名/発表者名: Jun Yamanouchi, Takaaki Hato, Toshiyuki Niiya, Shinji Kunishima, Masaki Yasukawa
  • 学会等名: 第75回日本血液学会総会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 20131011-20131013
• [学会発表] Dominant inheritance of familial thrombocytopenia caused by integrin αIIbβ3 (GPIIb/IIIa) mutation (2013)
  • 著者名/発表者名: Tsumura M, Kobayashi Y, Matsui H, Kanai A, Okada S, Miki M, Nakamura K, Kunishima S, Inaba T, Kobayashi M
  • 学会等名: 第75回日本血液学会総会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 20131011-20131013
• [学会発表] ACTN1 mutations cause congenital macrothrombocytopenia (2013)
  • 著者名/発表者名: Shinji Kunishima, Yusuke Okuno, Kenichi Yoshida, Yuichi Shiraishi, Masashi Sanada, Hideki Muramatsu, Kenichi Chiba, Hiroko Tanaka, Koji Miyazaki, Michio Sakai, Masatoshi Ohtake, Ryoji Kobayashi, Akihiro Iguchi, Gen Niimi, Makoto Otsu, Yoshiyuki Takahashi, Satoru Miyano, Hidehiko Saito, Seiji Kojima, and Seishi Ogawa
  • 学会等名: 第75回日本血液学会総会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 20131011-13
• [学会発表] 腎障害の経過が緩徐なEpstein症候群の1例 (2013)
  • 著者名/発表者名: 遣田美貴 菅野直希 古谷麻衣子 坪井伸夫 宮崎陽一 小倉誠 徳留悟朗 細谷龍男 横尾隆 海渡健 國島伸治
  • 学会等名: 第43回日本腎臓学会東部学術大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20131004-20131005
• [学会発表] 血小板減少と末梢血標本の観察からtype2B VWDの診断に至った１症例 (2013)
  • 著者名/発表者名: 前田奈弥 高津真由美 亀山なつみ 杉浦由姫乃 三田直美 稲垣恵章 松本祐之 濱 麻人 國島伸治 松下 正
  • 学会等名: 第14回日本検査血液学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20130727-20130728
• [学会発表] ACTN1 mutations cause congenital macrothrombocytopenia (2013)
  • 著者名/発表者名: Shinji Kunishima, Yusuke Okuno, Masashi Sanada, Koji Miyazaki, Michio Sakai, Akihiro Iguchi, Satoru Miyano, Hidehiko Saito, Seiji Kojima, and Seishi Ogawa
  • 学会等名: XXIV Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis
  • 発表場所: Amsterdam
  • 年月日: 20130629-20130704
• [学会発表] Aberrant mRNA processing in compound heterozygote with glycoprotein IIb gene mutations causing Glanzmann thrombasthenia (2013)
  • 著者名/発表者名: Junko Fujita, Moe Murata, Yoko Kajiura, Akira Takagi, Takashi Murate, Tadashi Matsushita, Shinji Kunishima, Tetsuhito Kojima
  • 学会等名: XXIV Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis
  • 発表場所: Amsterdam
  • 年月日: 20130629-20130704
• [学会発表] Demonstration of novel gain-of-function mutations of aIIbβ3: association with macrothrombocytopenia and Glanzmann thrombasthenia-like phenotype (2013)
  • 著者名/発表者名: Hirokazu Kashiwagi, Shinji Kunishima, Kazunobu Kiyomizu, Yoshiro Amano, Hiroyuki Shimada, Masashi Morishita, Yuzuru Kanakura, Yoshiaki Tomiyama
  • 学会等名: XXIV Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis
  • 発表場所: Amsterdam
  • 年月日: 20130629-20130704
• [学会発表] Genetic analyses of two patients with von Willebrand disease (VWD) type2B Implication of type 2B in the differential diagnosis for thrombocytopenic patients (2013)
  • 著者名/発表者名: Naomi Sanda, Ryuhei Tanaka, Mayuko Kishimoto, Nobuaki Suzuki, Shinji Kunishima, Mayumi Takatsu, Hiroyuki Matsumoto, Shigeo Nakamura, Tadashi Matsushita
  • 学会等名: XXIV Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis
  • 発表場所: Amsterdam
  • 年月日: 20130629-20130704
• [学会発表] Mutations responsible for ANKRD26-related thrombocytopenia increase the risk of hematological malignancies but are not frequently involved in de novo acute leukemias (2013)
  • 著者名/発表者名: Carlo Balduini, Gennifer Yu, Paula Heller, Marie-Christine Alessi, Paola Giordano, Shinji Kunishima, et al.
  • 学会等名: 18th Congress of the European Hematology Association
  • 発表場所: Stockholm
  • 年月日: 20130613-20130616
• [学会発表] A case of MYH9 disorder with kidney dysfunction successfully treated by Eltrombopag for inherited thrombocytopenia (2013)
  • 著者名/発表者名: Eri Tanaka, Naoko Kinugawa, Shinji Kunishima
  • 学会等名: 18th Congress of the European Hematology Association
  • 発表場所: Stockholm
  • 年月日: 20130613-20130616
• [学会発表] Impaired proplatelet formation in a novel Glanzmann variant macrothrombocytopenia (2013)
  • 著者名/発表者名: Koji Miyazaki, Shinji Kunishima, Hirokazu Kashiwagi, Yoshiaki Tomiyama, Masaaki, Higashihara
  • 学会等名: 18th Congress of the European Hematology Association
  • 発表場所: Stockholm
  • 年月日: 20130613-20130616
• [学会発表] 先天性巨大血小板症の病因解明と鑑別診断の進歩 (2013)
  • 著者名/発表者名: 國島伸治
  • 学会等名: 第23回日本産婦人科・新生児血液学会学術集会
  • 発表場所: 奈良
  • 年月日: 20130607-21030608
  • 招待講演
• [学会発表] 先天性血小板異常症の分子病態 (2013)
  • 著者名/発表者名: 國島伸治
  • 学会等名: 第35回日本血栓止血学会学術集会
  • 発表場所: 山形
  • 年月日: 20130530-20130601
  • 招待講演
• [学会発表] 針生検施行時に出血傾向の存在が疑われた巨大血小板性血小板減少症(GPD)の1例 (2013)
  • 著者名/発表者名: 小川孔幸 柳澤邦雄 林 俊誠 合田 史 馬渡桃子 内海英貴 鬼頭有里 國島伸治
  • 学会等名: 第35回日本血栓止血学会学術集会
  • 発表場所: 山形
  • 年月日: 20130530-20130601
• [学会発表] 血小板減少を契機にvon Willebrand病type2Bと診断された2家系の遺伝子解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 三田直美 田中竜平 岸本麿由子 鈴木伸明 國島伸治 高津真由美 松本祐之 中村栄男 松下 正
  • 学会等名: 第35回日本血栓止血学会学術集会
  • 発表場所: 山形
  • 年月日: 20130530-20130601
• [学会発表] Platelet function tests (2013)
  • 著者名/発表者名: Shinji Kunishima
  • 学会等名: International Workshop on Hemostasis and Thrombosis,
  • 発表場所: Bangkok, Thailand
  • 年月日: 20130524-20130526
  • 招待講演
• [学会発表] Inherited platelet disorders (2013)
  • 著者名/発表者名: Shinji Kunishima
  • 学会等名: International Workshop on Hemostasis and Thrombosis,
  • 発表場所: Bangkok
  • 年月日: 20130524-20130526
  • 招待講演
• [学会発表] 先天性血液疾患の病態研究に関する最近の進歩 (2013)
  • 著者名/発表者名: 國島伸治
  • 学会等名: 第116回日本小児科学会学術集会
  • 発表場所: 広島
  • 年月日: 20130419-20130421
  • 招待講演
• [学会発表] 難聴を伴ったMay-Hegglin異常の家族例 (2013)
  • 著者名/発表者名: 金田 眞 鳥海尚久 更科岳大 國島伸治 東 寛
  • 学会等名: 第116回日本小児科学会学術集会
  • 発表場所: 広島
  • 年月日: 20130419-20130421
• [図書] 血小板産生とその異常-先天性巨大血小板症-Annual Review 2014 血液 (2014)
  • 著者名/発表者名: 國島伸治
  • 総ページ数: 240 (186-191)
  • 出版者: 中外医学社