ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ異常による新規病態の解明

2013 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 23591429
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 独立行政法人国立病院機構(名古屋医療センター臨床研究センター)
• 研究代表者: 國島 伸治 独立行政法人国立病院機構(名古屋医療センター臨床研究センター), 高度診断研究部, 室長 (60373495)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• キーワード: 先天性血小板減少症

研究概要

先天性巨大血小板性血小板減少症の新規病因として、GPIIb/IIIa受容体の膜近傍領域変異を明らかにした。この領域はGPIIb/IIIa定常状態構造の維持に重要であるため、変異によりGPIIb/IIIaは恒常的に活性化状態となり、リガンド結合なしで信号伝達が起こる。血小板膜上へのGPIIb/IIIa発現は低下し、活性化型GPIIb/IIIaを認識するPAC1抗体の結合を認めるがP-セレクチン発現は認めない。変異型GPIIb/IIIaを強制発現させた培養巨核球からは大型で少数の血小板が産生された。本病態は本邦の先天性巨大血小板性血小板減少症において３番目に高頻度である。

研究成果

• [雑誌論文] Bernard-Soulier syndrome due to compound heterozygosity for a novel glycoprotein Ibβmutation (2014)
  • 著者名/発表者名: Sato T, Kunishima S, Shirayama R, Ichikawa S, Sakai M, Kusuhara K
  • 雑誌名: Acta Haematol 巻: 131(1) ページ: 46-9
  • DOI: 10.1159/000351057
• [雑誌論文] Demonstration of novel gain-of-function mutations ofαIIbβ3: association with macrothrombocytopenia and Glanzmann thrombasthenia-like phenotype (2013)
  • 著者名/発表者名: Kashiwagi H, Kunishima S, Kiyomizu K, Amano Y, Shimada H, Morishita M, Kanakura Y, Tomiyama Y
  • 雑誌名: Mol Genet Genomic Med 巻: 1(2) ページ: 77-86
  • DOI: 10.1002/mgg3.9
• [雑誌論文] Normal neutrophil myosin IIA localization in an immunofluorescence analysis can rule out MYH9 disorders (2013)
  • 著者名/発表者名: Kitamura K, Yoshida K, Shiraishi Y, Chiba K, Tanaka H, Furukawa K, Miyano S, Ogawa S, Kunishima S
  • 雑誌名: J Thromb Haemost 巻: 11(11) ページ: 2071-3
  • DOI: 10.1111/jth.12406
• [雑誌論文] Podocyte expression of nonmuscle myosin heavy chain-IIA decreases in idiopathic nephrotic syndrome, especially in focal segmental glomerulosclerosis (2013)
  • 著者名/発表者名: Miura K, Kurihara H, Horita S, Chikamoto H, Hattori M, Harita Y, Tsurumi H, Kajiho Y, Sawada Y, Sasaki S, Igarashi T, Kunishima S, Sekine T
  • 雑誌名: Nephrol Dial Transplant 巻: 28(12) ページ: 2993-3003
  • DOI: 10.1093/ndt/gft350
• [雑誌論文] ANKRD26-related thrombocytopenia and myeloid malignancies (2013)
  • 著者名/発表者名: Noris P, Favier R, Alessi MC, Geddis AE, Kunishima S, Heller PG, Giordano P, Niederhoffer KY, Bussel JB, Podda GM, Vianelli N, Kersseboom R, Pecci A, Gnan C, Marconi C, Auvrignon A, Cohen W, Yu JC, Iguchi A, Miller Imahiyerobo A, Boehlen F, Ghalloussi D, De Rocco D, Magini P, Civaschi E, Biino G, Seri M, Savoia A, Balduini CL
  • 雑誌名: Blood 巻: 122(11) ページ: 1987-9
  • DOI: 10.1182/blood-2013-04-499319
• [雑誌論文] Establishment of mouse model of MYH9 disorders : heterozygous R702C mutation provokes macrothrombocytopenia with leukocyte inclusion bodies, renal glomerulosclerosis and hearing disability (2013)
  • 著者名/発表者名: Suzuki N, Kunishima S, Ikejiri M, Maruyama S, Sone M, Takagi A, Ikawa M, Okabe M, Kojima T, Saito H, Naoe T, Matsushita T
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8(8) ページ: e71187
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0071187
• [雑誌論文] Congenital amegakaryocytic thrombocytopenia iPS cells exhibit defective MPL-mediated signaling (2013)
  • 著者名/発表者名: Hirata S, Takayama N, Jono-Ohnishi R, Endo H, Nakamura S, Dohda T, Nishi M, Hamazaki Y, Ishii E, Kaneko S, Otsu M, Nakauchi H, Kunishima S, Eto K
  • 雑誌名: J Clin Invest 巻: 123(9) ページ: 3802-14
  • DOI: 10.1172/JCI64721
• [雑誌論文] Transient macrothrombocytopenia associated with maternal-neonatal HPA-21bw incompatibility (2013)
  • 著者名/発表者名: Kunishima S, Hayakawa A, Fujita K, Saito H
  • 雑誌名: Thromb Res 巻: 131(6) ページ: e286-8
  • DOI: 10.1016/j.thromres.2013.05.005
• [雑誌論文] Bernard-Soulier syndrome caused by a hemizygous GPIbβmutation and 22q11.2 deletion (2013)
  • 著者名/発表者名: Kunishima S, Imai T, Kobayashi R, Kato M, Ogawa S, Saito H
  • 雑誌名: Pediatr Int 巻: 55(4) ページ: 434-7
  • DOI: 10.1111/ped.12105
• [雑誌論文] ACTN1 mutations cause congenital macrothrombocytopenia (2013)
  • 著者名/発表者名: Kunishima S, Okuno Y, Yoshida K, Shiraishi Y, Sanada M, Muramatsu H, Chiba K, Tanaka H, Miyazaki K, Sakai M, Ohtake M, Kobayashi R, Iguchi A, Niimi G, Otsu M, Takahashi Y, Miyano S, Saito H, Kojima S, Ogawa S
  • 雑誌名: Am J Hum Genet 巻: 92(3) ページ: 431-8
  • DOI: 10.1016/j.ajhg.2013.01.015
• [雑誌論文] Familial cases with MYH9 disorders caused by MYH9 S96L mutation (2013)
  • 著者名/発表者名: Murayama S, Akiyama M, Namba H, Wada Y, Ida H, Kunishima S
  • 雑誌名: Pediatr Int 巻: 55(1) ページ: 102-4
  • DOI: 10.1111/j.1442-200X.2012.03619.x
• [雑誌論文] Identification of the integrinβ3 L718P mutation in a pedigree with autosomal dominant thrombocytopenia with anisocytosis (2013)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Y, Matsui H, Kanai A, Tsumura M, Okada S, Miki M, Nakamura K, Kunishima S, Inaba T, Kobayashi M
  • 雑誌名: Br J Haematol 巻: 160(4) ページ: 521-9
  • DOI: 10.1111/bjh.12160
• [雑誌論文] Association of a novel in-frame deletion mutation of the MYH9 gene with end-stage renal failure : case report and review of the literature (2013)
  • 著者名/発表者名: Ishida M, Mori Y, Ota N, Inaba T, Kunishima S
  • 雑誌名: Clin Nephrol 巻: 80(3) ページ: 218-22
  • DOI: 10.5414/CN107237
• [雑誌論文] G to T transversion at the first nucleotide of exon 26 of the MYH9 gene results in a novel missense mutation and abnormal splicing in platelets (2012)
  • 著者名/発表者名: Kunishima S, Tomii T, Kudo K, Saito H
  • 雑誌名: Eur J Med Genet 巻: 55(12) ページ: 763-5
  • DOI: 10.1016/j.ejmg.2012.09.001
• [雑誌論文] Transient hemiparesis in a 14-year-old boy with MYH9 disorders (2012)
  • 著者名/発表者名: Kitamura K, Kunishima S, Tahara M, Ogiwara S, Dobata N, Dobata T, Sugihara A, Nakashima T, Sasaki Y, Nagumo K, Kubota M, Kinugawa Y, Ieko M, Kumaki S
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 96(3) ページ: 376-9
  • DOI: 10.1007/s12185-012-1149-z
• [雑誌論文] Thrombosis from a prothrombin mutation conveying antithrombin resistance (2012)
  • 著者名/発表者名: Miyawaki Y, Suzuki A, Fujita J, Maki A, Okuyama E, Murata M, Takagi A, Murate T, Kunishima S, Sakai M, Okamoto K, Matsushita T, Naoe T, Saito H, Kojima T
  • 雑誌名: N Engl J Med 巻: 366(25) ページ: 2390-6
  • DOI: 10.1056/NEJMoa1201994
• [雑誌論文] Adams-Oliver syndrome and familial MYH9 mutation (2012)
  • 著者名/発表者名: Uyeda T, Echizenya T, Eto S, Ohtani K, Sato T, Takahashi T, Ito E, Yonesaka S, Kunishima S
  • 雑誌名: Pediatr Int 巻: 54(3) ページ: 407-9
  • DOI: 10.1111/j.1442-200X.2011.03466.x
• [雑誌論文] A prevalent founder mutation and genotype-phenotype correlations of OTOF in Japanese patients with auditory neuropathy (2012)
  • 著者名/発表者名: Matsunaga T, Mutai H, Kunishima S, Namba K, Morimoto N, Shinjo Y, Arimoto Y, Kataoka Y, Shintani T, Morita N, Sugiuchi T, Masuda S, Nakano A, Taiji H, Kaga K
  • 雑誌名: Clin Genet 巻: 82(5) ページ: 425-32
  • DOI: 10.1111/j.1399-0004.2012.01897.x
• [雑誌論文] Unusual ribbon-like periventricular heterotopia with congenital cataracts in a Japanese girl (2012)
  • 著者名/発表者名: Tsuburaya R, Uematsu M, Kikuchi A, Hino-Fukuyo N, Kunishima S, Kato M, Haginoya K, Tsuchiya S
  • 雑誌名: Am J Med Genet A 巻: 158A(3) ページ: 674-7
  • DOI: 10.1002/ajmg.a.34258
• [雑誌論文] A large family with MYH9 disorder caused by E1841K mutation suffering from serious kidney and hearing impairment and cataracts (2012)
  • 著者名/発表者名: Hao J, Kunishima S, Guo X, Hu R, Gao W
  • 雑誌名: Ann Hematol 巻: 91(7) ページ: 1147-8
  • DOI: 10.1007/s00277-011-1370-5
• [雑誌論文] Early diagnosis improves the quality of life in MYH9 disorder (2012)
  • 著者名/発表者名: Shiota M, Kunishima S, Hamabata T, Nakata M, Hata D
  • 雑誌名: Pediatr Blood Cancer 巻: 58(2) ページ: 314-5
  • DOI: 10.1002/pbc.23268
• [雑誌論文] Efficacy of inchinkoto for a patient with liver fibrosis complicated with transient abnormal myelopoiesis in Down's syndrome (2011)
  • 著者名/発表者名: Takeyama M, Uchida Y, Arai I, Kamamoto T, Nishikubo T, Kanehiro H, Sado T, Kunishima S, Takahashi Y
  • 雑誌名: Pediatr Int 巻: 53(6) ページ: 1093-6
  • DOI: 10.1111/j.1442-200X.2011.03365.x
• [雑誌論文] Successful immunostaining demonstrates abnormal intracytoplasmic MYH9 protein (NMMHC-IIA) in neutrophils of a dog with May-Hegglin anomaly (2011)
  • 著者名/発表者名: Flatland B, Kunishima S
  • 雑誌名: Vet Clin Pathol 巻: 40(4) ページ: 409-10
  • DOI: 10.1111/j.1939-165X.2011.00378.x
• [雑誌論文] Heterozygous ITGA2B R995W mutation inducing constitutive activation of theαIIbβ3 receptor affects proplatelet formation and causes congenital macrothrombocytopenia (2011)
  • 著者名/発表者名: Kunishima S, Kashiwagi H, Otsu M, Takayama N, Eto K, Onodera M, Miyajima Y, Takamatsu Y, Suzumiya J, Matsubara K, Tomiyama Y, Saito H
  • 雑誌名: Blood 巻: 117(20) ページ: 5479-84
  • DOI: 10.1182/blood-2010-12-323691
• [学会発表] 先天性巨大血小板症(シンポジウム「次世代シーケンサーによる小児血液、腫瘍疾患における研究の進展) (2013)
  • 著者名/発表者名: 國島伸治
  • 学会等名: 第55回日本小児血液・がん学会学術集会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 20131129-1201
• [学会発表] ACTN1 mutations cause congenital macrothrombocytopenia (2013)
  • 著者名/発表者名: Shinji Kunishima, Yusuke Okuno, Kenichi Yoshida, Yuichi Shiraishi, Masashi Sanada, Hideki Muramatsu, Kenichi Chiba, Hiroko Tanaka, Koji Miyazaki, Michio Sakai, Masatoshi Ohtake, Ryoji Kobayashi, Akihiro Iguchi, Gen Niimi, Makoto Otsu, Yoshiyuki Takahashi, Satoru Miyano, Hidehiko Saito, Seiji Kojima, and Seishi Ogawa
  • 学会等名: 第75回日本血液学会総会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 20131011-13
• [学会発表] ACTN1 mutations cause congenital macrothrombocytopenia (symposium) XXIV Congress of (2013)
  • 著者名/発表者名: Shinji Kunishima, Yusuke Okuno, Masashi Sanada, Koji Miyazaki, Michio Sakai, Akihiro Iguchi, Satoru Miyano, Hidehiko Saito, Seiji Kojima, and Seishi Ogawa
  • 学会等名: the International Society on Thrombosis and Haemostasis
  • 発表場所: Amsterdam
  • 年月日: 20130629-0704
• [学会発表] 周産期血液疾患のUp to Date「先天性巨大血小板症の病因解明と鑑別診断の進歩」(ワークショップ) (2013)
  • 著者名/発表者名: 國島伸治
  • 学会等名: 第23回日本産婦人科・新生児血液学会学術集会
  • 発表場所: 奈良
  • 年月日: 20130607-08
• [学会発表] 先天性血小板異常症の分子病-先天性巨大血小板症- (2013)
  • 著者名/発表者名: 國島伸治
  • 学会等名: 第35回日本血栓止血学会学術集会
  • 発表場所: 山形, (教育講演)
  • 年月日: 20130530-0601
• [学会発表] Inherited platelet disorders (2013)
  • 著者名/発表者名: Shinji Kunishima
  • 学会等名: International Workshop on Hemostasis and Thrombosis, (Symposium)
  • 発表場所: Bangkok, Thailand
  • 年月日: 20130524-26
• [学会発表] Platelet function tests (2013)
  • 著者名/発表者名: Shinji Kunishima
  • 学会等名: International Workshop on Hemostasis and Thrombosis, (Symposium)
  • 発表場所: Bangkok, Thailand
  • 年月日: 20130524-26
• [学会発表] 先天性血液疾患の病態研究に関する最近の進歩 (2013)
  • 著者名/発表者名: 國島伸治
  • 学会等名: 第116回日本小児科学会学術集会, (シンポジウム)血小板異常症
  • 発表場所: 広島
  • 年月日: 20130419-21
• [学会発表] 先天性巨大血小板症(教育セッション7血小板・ITP) (2012)
  • 著者名/発表者名: 國島伸治
  • 学会等名: 第53回日本小児血液・がん学会学術集会
  • 発表場所: 前橋, (教育講演)
  • 年月日: 20121125-27
• [学会発表] 母子間HPA-21bw不適合に認められた一過性巨大血小板症 (2012)
  • 著者名/発表者名: 國島伸治, 早川晶, 藤田花織
  • 学会等名: 第20回小児ITP研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2012-11-17
• [学会発表] Diagnosis of congenital macrothrombocytopenias (2011)
  • 著者名/発表者名: Shinji Kunishima
  • 学会等名: XXIII Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis
  • 発表場所: Kyoto
  • 年月日: 20110723-28
• [学会発表] 異常単球における封入体 (2011)
  • 著者名/発表者名: 國島伸治, Hao Jihong(郝冀洪), 山村喜美, May-Hegglin
  • 学会等名: 第12回日本検査血液学会学術集会
  • 発表場所: 倉敷
  • 年月日: 20110717-18
• [図書] 血小板産生とその異常-先天性巨大血小板症- Annual Review 2014血液 (2014)
  • 著者名/発表者名: 國島伸治, (高久史麿、小澤敬也、坂田洋一、金倉譲、小島勢二編集)
  • 総ページ数: 186-191
  • 出版者: 中外医学社, (東京)
• [図書] Bernard-Soulier症候群日本臨床新領域別症候群シリーズNo22血液症候群第2版 (2013)
  • 著者名/発表者名: 國島伸治
  • 総ページ数: 399-402
  • 出版者: 日本臨床社, (東京)
• [図書] Fechtner症候群日本臨床新領域別症候群シリーズNo22血液症候群第2版 (2013)
  • 著者名/発表者名: 國島伸治
  • 総ページ数: 383-5
  • 出版者: 日本臨床社, (東京)
• [図書] Sebastian症候群日本臨床新領域別症候群シリーズNo22血液症候群第2版 (2013)
  • 著者名/発表者名: 國島伸治
  • 総ページ数: 380-2
  • 出版者: 日本臨床社, (東京)
• [図書] Epstein症候群日本臨床新領域別症候群シリーズNo22血液症候群第2版 (2013)
  • 著者名/発表者名: 國島伸治
  • 総ページ数: 372-4
  • 出版者: 日本臨床社, (東京)
• [図書] May-Hegglin anomaly.標本に学ぶ血液疾患症例 (2012)
  • 著者名/発表者名: 國島伸治、齋藤英彦
  • 総ページ数: 276-80
  • 出版者: 医薬ジャーナル社, (大阪)
• [図書] 先天性巨大血小板症の原因となるGPIIb/IIIa異常Annual Review 2012血液 (2012)
  • 著者名/発表者名: 國島伸治, (高久史麿、小澤敬也、坂田洋一、金倉譲、小島勢二編集)
  • 総ページ数: 181-191
  • 出版者: 中外医学社, (東京)
• [備考]
  • URL: http://www.nnh.go.jp