研究課題
自己免疫疾患は人口の約5%が罹患する多因子疾患であり、その分子基盤は依然不明である。近年、実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)を用いた解析により、自己免疫疾患の発症にIL-17やIL-21を産生し病態の惹起に寄与するTh17細胞が病態に深く関与することが明らかにされた。そしてTh17細胞の分化にはIL-6またはIL-21によるSTAT3の活性化とmaster regulatorであるRORγtの発現が必須であることが報告されている。 しかしながら、STAT3の下流のシグナル伝達機構の詳細は不明であった。そこで本研究者は、IL-6にて刺激したCD4陽性T細胞の遺伝子発現プロファイルを検討し、転写因子であるSox5およびc-Mafが高発現していることを見出した。そして、Sox5やc-Mafの過剰発現により、野生型およびSTAT3欠損CD4陽性T細胞においてもTh17細胞分化を誘導されるが、RORγt欠損CD4陽性T細胞のTh17細胞分化は誘導されなかったことより、Sox5とc-MafがStat3の下流でかつRORγtの上流で働いていることを見いだした。さらにクロマチン免疫沈降シーケンスおよびRNAアシーケンスを行い、Sox5とc-MafがRORγt のプロモーターの同じ領域に結合しRORγtを直接発現誘導することによりTh17細胞分化を誘導していることを明らかにした。さらに、T細胞特異的Sox5欠損マウスではEAEの発症が抑制され、中枢神経系へのTh17細胞の浸潤が有意に減少していること、in vitroにおいてもSox5欠損CD4陽性T細胞はTh17細胞分化が阻害されていることを見いだした。以上の結果、STAT3の下流でSox5とc-Mafが協調的にRORγtの発現を誘導することによりTh17細胞分化を誘導していることを明らかとした。
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Arthritis and Rheumatology
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