免疫細胞制御における低酸素応答性転写因子群の役割の解明と炎症性疾患治療への応用

2013 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 23591453
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 膠原病・アレルギー内科学
• 研究機関: 旭川医科大学
• 研究代表者: 牧野 雄一 旭川医科大学, 医学部, 准教授 (90345033)
• 研究分担者: 羽田 勝計 旭川医科大学, 医学部, 教授 (00124751)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• キーワード: 炎症 / 低酸素 / 単球 / マクロファージ

研究概要

炎症や免疫応答の場でのリンパ球やマクロファージの機能制御における低酸素応答性転写因子（HIF-1）および関連分子が媒介するシグナルの役割を究明し、低酸素応答性転写因子群を標的とする新たな抗炎症療法の開発を目指して展開された。内因性HIF-1機能抑制分子IPASが、自己免疫性関節炎モデルを炎症性血管新生制御以外の経路により抑制する可能性が示され、疾患治療におけるHIF-1経路抑制の有用性が示唆された。一方、単球における新たな低酸素誘導性遺伝子としてヒスタミン４受容体（H４R）を同定した。H４R経路は関節リウマチ治療標的としても注目されており、低酸素が関わる新たな炎症制御機構である可能性を示した。

研究成果

• [雑誌論文] Loss of HIF-1αimpairs GLUT4 translocation and glucose uptake by the skeletal muscle cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Sakagami H, Makino Y, Mizumoto K, Isoe T, Takeda Y, Watanabe J, Fujita Y, Takiyama Y, Abiko A, Haneda M
  • 雑誌名: Am J Physiol Endocrinol Metab 巻: 306 ページ: E1065-76
  • 査読あり
• [雑誌論文] Angiotensin II type 1 receptor antagonist prevents hepatic carcinoma in rats with nonalcoholic steatohepatitis (2013)
  • 著者名/発表者名: Tamaki Y, Nakade Y, Yamauchi T, Makino Y, Yokohama S, Okada M, Aso K, Kanamori H, Ohashi T, Sato K, Nakao H, Haneda M, Yoneda M
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: 48 ページ: 491-503
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Krüppel-like zinc finger transcription factor, GLI-similar 1, is regulated by hypoxia-inducible factors via non-canonical mechanisms (2013)
  • 著者名/発表者名: Khalesi E, Nakamura H, Lee KL, Putra AC, Fukazawa T, Kawahara Y, Makino Y, Poellinger L, Yuge L, Tanimoto K
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 441 ページ: 499-506
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reduction of both beta cell death and alpha cell proliferation by dipeptidyl peptidase-4 inhibition in a streptozotocin-induced model of diabetes in mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Takeda Y, Fujita Y, Honjo J, Yanagimachi T, Sakagami H, Takiyama Y, Makino Y, Abiko A, Kieffer TJ, Haneda M
  • 雑誌名: Diabetologia 巻: 55 ページ: 404-12
  • 査読あり
• [雑誌論文] 糖尿病性腎症の現況と今後の展望 高血糖が関わる新たな分子機構 (2012)
  • 著者名/発表者名: 牧野雄一、羽田勝計
  • 雑誌名: Diabetes Frontier 巻: 23 (5) ページ: 535-539
• [雑誌論文] 骨格筋のインスリン感受性制御における転写因子HIF-1αの役割の解明とインスリン抵抗性解除法開発への応用 (2012)
  • 著者名/発表者名: 牧野雄一
  • 雑誌名: Therapeutic Research 巻: 33 (6) ページ: 843-847
• [雑誌論文] 心腎連関:腎虚血の病態における意義 (2012)
  • 著者名/発表者名: 牧野雄一、羽田勝計
  • 雑誌名: 月刊糖尿病 巻: 4(2) ページ: 75-83
• [雑誌論文] 糖尿病性腎症の成因と病態～新たな展開～III.HIF-1α (2011)
  • 著者名/発表者名: 牧野雄一、磯江つばさ、羽田勝計
  • 雑誌名: 日本腎臓学会誌 巻: 53(7) ページ: 1006-1009
• [雑誌論文] シンポジウム1:糖尿病腎症の新展開腎症発症•進展と転写因子 (2011)
  • 著者名/発表者名: 牧野雄一、磯江つばさ、羽田勝計
  • 雑誌名: 日本糖尿病合併症 巻: 25(1) ページ: 36-39
• [学会発表] グルコース応答性転写因子ChREBPはメサンギウム細胞においてplatelet-derived growth factor(PDGF)-C発現を誘導する (2013)
  • 著者名/発表者名: 橘内博哉,牧野雄一,坂上英充,水元克俊、柳町剛司,竹田安孝、藤田征弘,安孫子亜津子,滝山由美,羽田勝計
  • 学会等名: 第56回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 熊本市
  • 年月日: 20130516-18
• [学会発表] グルコース応答性転写因子ChREBPが誘導するメサンギウム細胞における遺伝子発現の変化 (2013)
  • 著者名/発表者名: 牧野雄一、橘内博哉、坂上英充、柳町剛司、藤田征弘、安孫子亜津子、滝山由美、羽田勝計
  • 学会等名: 第86回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 仙台市
  • 年月日: 20130425-27
• [学会発表] 糖尿病性腎症の成因ー転写因子を中心にー (2013)
  • 著者名/発表者名: 牧野雄一、羽田勝計
  • 学会等名: 第47回糖尿学の進歩 シンポジウム4:糖尿病性腎症の進歩—最近の進歩
  • 発表場所: 四日市市
  • 年月日: 20130215-16
• [学会発表] Critical involvement of HIF-1αin regulation of insulin-dependent GLUT4 translocation and glucose uptake by skeletal muscle cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Yuichi Makino, Hidemitsu Sakagami, Hiroya Kitsunai, Shuhei Tomita, Kensaku Okamoto, Yukihiro Fujita, Yumi Takiyama, and Masakazu Haneda
  • 学会等名: The 33^<rd> Naito Conference on Oxygen Biology : Hypoxia, Oxidative Stress and Diseases
  • 発表場所: Sapporo, Japan
  • 年月日: 20120626-29
• [学会発表] High glucose induces platelet derived growth factor C (PDGF-C) expression in glomerular mesangial cells via a glucose responsive transcription factor, carbohydrate response element binding protein (ChREBP) (2012)
  • 著者名/発表者名: Hiroya Kitsunai, Yuichi Makino, Hidemitsu Sakagami, Katsutoshi Mizumoto, Tsuyoshi Yanagimachi, Yasutaka Takeda, Yukihiro Fujita, Atsuko Abiko, Yumi Takiyama, and Masakazu Haneda
  • 学会等名: 72^<th > Scientific Sessions, American Diabetes Association
  • 発表場所: Philadelphia, USA
  • 年月日: 20120608-12
• [学会発表] グルコース応答性転写因子ChREBPがメサンギウム細胞において制御する遺伝子群の探索 (2012)
  • 著者名/発表者名: 橘内博哉,牧野雄一,坂上英充,柳町剛司,藤田征弘,安孫子亜津子,滝山由美,羽田勝計
  • 学会等名: 第55回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 横浜市
  • 年月日: 20120517-19
• [学会発表] HIF-1αis a determinant of insulin-dependent glucose uptake by Skeletal Muscle Cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Yuichi Makino, Hidemitsu Sakagami, Shuhei Tomita, Katsutoshi Mizumoto, Kensaku Okamoto, Hiroya Kitsunai, Yukihiro Fujita, Yumi Takiyama, and Masakazu Haneda
  • 学会等名: Keystone Symposia, Advances in Hypoxic Signaling : From Bench to Bedside
  • 発表場所: Banff, Canada
  • 年月日: 20120212-17
• [学会発表] Regulation of IPAS expression; a model for hypoxia-inducible alternative splicing (2012)
  • 著者名/発表者名: Yuichi Makino
  • 学会等名: Singapore SGP seminar
  • 発表場所: Singapore
  • 年月日: 2012-08-17
• [学会発表] 骨格筋のインスリン感受性制御における転写因子HIF-1αの役割の解明とインスリン抵抗性解除法開発への応用 (2012)
  • 著者名/発表者名: 牧野雄一
  • 学会等名: 第8回メタボリックシンドローム研究会
  • 発表場所: 東京都
  • 年月日: 2012-01-21
• [学会発表] HIF-1αは骨格筋におけるインスリン依存性糖取込みの制御に重要である (2011)
  • 著者名/発表者名: 牧野雄一、坂上英充、藤田征弘、滝山由美、藤代大介、児玉暁、小林厚志、小村景司、岡本健作、羽田勝計
  • 学会等名: 第29回内分泌代謝学サマーセミナー
  • 発表場所: 仙台市
  • 年月日: 20110707-09
• [学会発表] Knockdown of HIF-1αabrogates insulin-stimulated glucose uptake in skeletal muscle cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Hidemitsu Sakagami, Yuichi Makino, Hiroya Kitsunai, Katsutoshi Mizumoto, Yukihiro Fujita, Yumi Takiyama, Atsuko Abiko, Masakazu Haneda
  • 学会等名: 71^<th > Scientific Sessions, American Diabetes Association
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 20110624-28
• [学会発表] 骨格筋のインスリン感受性制御における転写因子HIF-1αの役割 (2011)
  • 著者名/発表者名: 牧野雄一、坂上英充、藤田征弘、滝山由美、羽田勝計
  • 学会等名: 第84回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 神戸市
  • 年月日: 20110421-23
• [学会発表] 骨格筋のインスリン感受性制御におけるHIF-1αの役割 (2011)
  • 著者名/発表者名: 坂上英充、牧野雄一、水元克俊、冨田修平、羽田勝計
  • 学会等名: 第8回がんとハイポキシア研究会
  • 発表場所: 札幌市
  • 年月日: 20110129-30
• [学会発表] 低酸素応答システムよる生体機能調節機構 (2011)
  • 著者名/発表者名: 牧野雄一
  • 学会等名: 第45回北海道リウマチ膠原病談話会 教育講演
  • 発表場所: 札幌市
  • 年月日: 2011-10-29
• [図書] 腎症のトピックスHypoxia-inducible factor-1 (HIF-1) ヴィジュアル糖尿病臨床のすべて『糖尿病腎症のすべて』 (2012)
  • 著者名/発表者名: 牧野雄一、羽田勝計
  • 総ページ数: 225-230
  • 出版者: 中山書店