小児期発症メタボリック症候群における内胚葉系細胞のカルシウムシグナルの役割

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23591504
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 中村 公俊 熊本大学, 医学部附属病院, 講師 (30336234)
• キーワード: メタボリックシンドローム / カルシウムシグナル / トランスジェニックマウス / 内胚葉系幹細胞 / 肝細胞

研究概要

メタボリックシンドロームは、肥満、高脂血症、高血圧や糖尿病などの合併によって起こる動脈硬化のハイリスク群である。calreticulinは肝細胞、膵臓β細胞、脂肪細胞などにおいて、糖、脂質代謝の調節に関与している。本研究では、時間、組織特異的calreticulinの過剰発現をtamoxifenにより誘導可能なトランスジェニックマウスを作成した。そして、マウス肝細胞、膵内分泌細胞へと分化する幹細胞の分離、分化誘導法を用いて、calreticulin欠損マウスと、時間、組織特異的calreticulinの過剰発現マウスから内胚葉系幹細胞を確立し、そのカルシウムシグナルにおける機能の解析を行った。そしてメタボリックシンドロームの発症のメカニズムを、遺伝子発現やタンパク質の機能の調節に重要なカルシウムシグナルの観点から解析した。そのために、calreticulin の発現レベルを肝細胞、膵臓β細胞、脂肪細胞のそれぞれにおいて調節できるトランスジェニックマウスを用いて、肝細胞特異的にcre recombinaseを発現するマウスと交配し、ウエスタンブロット法、RT-PCR法を用いることにより、肝細胞におけるcalreticulinの発現量を野生型と比較した。このトランスジェニックマウスにおいて、肝臓、膵β細胞、脂肪細胞における糖、脂質代謝について解析した。また、calreticulinの心臓における過剰発現マウスは拡張型心筋症を発症した。心筋症の原因についてメタボリックシンドロームの観点から解析した。

研究成果

• [雑誌論文] p.E66Q Mutation in the GLA Gene is Associated with a High Risk of Cerebral Small-Vessel Occlusion in Elderly Japanese Males (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakamura K, Sekijima Y, NakamuraK, Hattori K, Nagamatsu K, Shimizu Y, Yazaki M, Sakurai A, Endo F, Fukushima Y, Ikeda S
  • 雑誌名: Eur J Neurol 巻: 21 ページ: 49-56
  • DOI: 10.1111/ene.12214
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical features and management of organic acidemias in Japan. (2013)
  • 著者名/発表者名: Fujisawa D, Nakamura K, Mitsubuchi H, Ohura T, Shigematsu Y, Yorifuji T, Kasahara M, Horikawa R and Endo F
  • 雑誌名: J. Hum. Genet. 巻: 58 ページ: 769-74
  • DOI: 10.1038/jhg.2013.97
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interactive network analysis of the plasma amino acids profile in a mouse model of hyperglycemia. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tanaka T, Mochida T, Maki Y, Shiraki Y, Mori H, Matsumoto S, Shimbo K, Ando T, Nakamura K, Endo F, Okamoto M.
  • 雑誌名: Springerplus. 巻: 2 ページ: 287
  • 査読あり
• [雑誌論文] Newborn screening for Fabry disease in Japan: Prevalence and genotypes of Fabry disease in a pilot study. (2013)
  • 著者名/発表者名: Inoue T, Hattori K, Ihara K, Ishii A, Nakamura K, Hirose S
  • 雑誌名: J. Hum. Genet. 巻: 58 ページ: 548-52
  • DOI: 10.1038/jhg.2013.48.
  • 査読あり
• [雑誌論文] VLCAD deficiency in a patient who recovered from VF, but died suddenly of an RSV infection. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto A, Nakamura K, Matsumoto S, Iwai M, Shigematsu Y, Tajima G, Tsumura M, Okada S, Mitsubuchi H, Endo F
  • 雑誌名: Pediatr Int. 巻: 55 ページ: 775-778
  • 査読あり
• [雑誌論文] Calreticulin induces dilated cardiomyopathy. (2013)
  • 著者名/発表者名: Lee D, Oka T, Hunter B, Robinson A, Papp S, Nakamura K, Srisakuldee W, Nickel BE, Light PE, Dyck JRB, Lopaschuk GD, Kardami E, Opas M, and Michalak M
  • 雑誌名: Plos One 巻: 8 ページ: e56387
  • 査読あり
• [雑誌論文] Current status of hepatic glycogen storage disease in Japan: clinical manifestations, treatments and long-term outcomes. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kido J, Nakamura K, Matsumoto S, Mitsubuchi H, Ohura T, Shigematsu Y, Yorifuji T, Kasahara M, Horikawa R and Endo F
  • 雑誌名: J. Hum. Genet. 巻: 58 ページ: 285-292
  • DOI: 10.1038/jhg.2013.17
  • 査読あり
• [学会発表] Screening for Fabry Disease in Japan (2013)
  • 著者名/発表者名: Kimitoshi Nakamura
  • 学会等名: International Society for Neonatal Screening
  • 発表場所: Atranta USA
  • 年月日: 20130505-20130510
• [学会発表] UREA CYCLE AMINO ACIDS; ARGININE, ORNITHINE AND CITRULLINE- PROPERTIES AND CLINICAL APPLICATION
  • 著者名/発表者名: Kimitoshi Nakamura
  • 学会等名: The 8th Asia Pacific Conference on Clinical Nutrition
  • 発表場所: Tokyo Bay Maihama Hotel Club Resort, Tokyo, Japan
  • 招待講演