ＮＯＧマウスを用いたＷＩＰ欠損症およびＷＡＳＰ異常症の発症機構と分子病態の解明

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23591528
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 笹原 洋二 東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (60372314)
• 研究期間 (年度): 2011-04-28 – 2015-03-31
• キーワード: WASP / WIP / 原発性免疫不全症 / ヒト化マウス / NOGマウス

研究実績の概要

これまでの研究代表者のWiskott-Aldrich症候群の分子病態に関する研究成果を基盤として、ヒトCD34陽性造血幹細胞への変異WASPおよびWIP遺伝子導入とヒト化NOGマウスを用いたin vivoの実験系により、恒常的活性化変異WASPによるX連鎖好中球減少症および骨髄異形成症候群の発症機構、およびWIP欠損症の発症機構の解析を行うこととした。しかしながら従来予定していたWASP、WIP遺伝子のヒトCD34陽性細胞への遺伝子導入とヒト化NOGマウスを用いた解析は、CD34陽性細胞への遺伝子導入発現効率が悪く、実験の継続を中止せざるを得なかった。そこで、細胞株を用いた実験系を構築して、本研究計画を継続することとした。
その結果、WASPはCos7細胞および骨髄球系細胞株K562において、一部細胞核内に局在すること、RNA polymerase IIと複合体を形成して細胞核内で遺伝子転写制御因子として機能すること、従来のリンパ球系細胞の発生と機能維持に関与するのみならず骨髄球系細胞においてもその分化増殖の調節維持に重要な遺伝子群の転写調節に関与していることを見出した。具体的には、野生型WASPと比較し、恒常的活性化変異WASPはより多く細胞核内に局在し、骨髄球系細胞の分化に重要なG-CSF受容体や造血幹細胞の維持に重要なRUNX1の転写調節を負に制御していることが、X連鎖好中球減少症と骨髄異形成症候群の発症機構の一因となることを報告した。

研究成果

• [雑誌論文] Open conformation of WASP regulates its nuclear localization and gene transcription in myeloid cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Looi CY, Sasahara Y, Watanabe Y, Satoh M, Hakozaki I, Du W, Uchiyama T, Kumaki S, Kure S, Tsuchiya S.
  • 雑誌名: Int. Immunol. 巻: 26(6) ページ: 341-352
  • DOI: 10.1093/intimm/dtx072.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Binding of WASP/N-WASP interacting protein WIP to actin regulates focal adhesion assembly and adhesion. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ramesh N, Massaad MJ, Kumar L, Suresh K, Sasahara Y, Anton I, Bhasin M, Libermann T, Geha RS.
  • 雑誌名: Mol. Cell. Biol. 巻: 34(14) ページ: 2600-2610
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] GNE myopathy associated with congenital thrombocytopenia: a report of two siblings. (2014)
  • 著者名/発表者名: Izumi R, Niihori T, Suzuki N, Sasahara Y, Nishiyama A, Nishiyama S, Endo K, Kato M, Warita H, Konno H, Tateyama M, Nagashima T, Funayama R, Nakayama K, Kure S, Matsubara Y, Aoki Y, Aoki M.
  • 雑誌名: Neuromuscul. Disord. 巻: 24(12) ページ: 1068-1072
  • DOI: 10.1016/j.nmd.2014.07.008.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 総説 先天性血小板減少症の診断と分子病態 (2014)
  • 著者名/発表者名: 笹原洋二
  • 雑誌名: 小児科 巻: 55(1) ページ: 105-114
• [学会発表] 招待講演 ITPと鑑別が必要な先天性血小板減少症・免疫不全症 (2015)
  • 著者名/発表者名: 笹原洋二
  • 学会等名: 第15回若葉小児科臨床研究会
  • 発表場所: 生田会館（神戸）
  • 年月日: 2015-02-21 – 2015-02-21
  • 招待講演
• [学会発表] 教育講演 ITPと鑑別が必要な血小板疾患 (2014)
  • 著者名/発表者名: 笹原洋二
  • 学会等名: 第56回日本小児血液がん学会学術集会
  • 発表場所: 岡山コンベンションセンター（岡山）
  • 年月日: 2014-11-28 – 2014-11-30
  • 招待講演
• [学会発表] Tcell receptor ligation causes Wiskott-Aldrich syndrome protein degradation and F-actin assembly downregulation in T cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sasahara Y, Watanabe Y, Massaad MJ, Ramesh N, Geha RS.
  • 学会等名: 6th Biennial Meeting of the European Society for Immunodeficiencies.
  • 発表場所: プラハコングレスセンター（プラハ）
  • 年月日: 2014-10-29 – 2014-11-01