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神経芽腫は、神経堤細胞が交感神経系へ分化する過程で発生する代表的な小児難治性固形がんで、小児がん死亡の約1/6を占めている。特に、半数以上が再発する高リスク群患者の長期生存率は未だ40%に達していない。その予後改善には、再発の起源と考えられる神経芽腫がん幹細胞の発生・分化機構の理解が不可欠である。この神経芽腫がん幹細胞は、臨床的には微小残存病変(MRD)として捉えられることから、これまでに数多くのMRD測定法が報告されてきた。しかし、異なった施設から異なった方法が提唱されており、臨床的に使用可能な方法は未だ確立されていない。そこで本研究では、神経芽腫患者の骨髄、末梢血および末梢血幹細胞検体における新たなMRD測定法を開発した。
がん幹細胞は、非がん幹細胞とは異なる安定した形質を持つcell typeと考えられていたが、がん幹細胞自体が多様性をもつことや、その存在比率が大きく変動しうることが明らかになり、非がん幹細胞とダイナミックに相互変換しうるcell stateと捉えられるようになってきた。ホルモンや神経伝達物質の分泌を司り、接着分子/軸索ガイダンス分子の移動や膜成分の再配置を制御する細胞内小胞輸送は、このようながん幹細胞のcell stateの制御に重要な役割を果たすと予想される。そこで申請者らは、細胞内小胞輸送の中心的な制御因子であるRabファミリー低分子量G蛋白質(Rab)に注目して、神経芽腫がん幹細胞の発生・分化機構の解明を試みている。本年度の研究では、神経芽腫がん幹細胞において発現が誘導され、スフェアー形成、コロニー形成、および免疫不全マウスに移植した際の腫瘍形成を制御するRabのメンバーの同定に成功した。さらに、その標的蛋白質をマススペクトロメトリーによって同定し、Rab-標的蛋白質系の神経芽腫がん幹細胞の発生・分化における機能の一端を明らかにした。
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