| 研究実績の概要 |
17;19転座型急性リンパ性白血病（以後t(17;19)+ALL）は転写融合遺伝子E2A-HLFの下流遺伝子でアポトーシスを抑制して白血病化が生じるきわめて予後不良の小児白血病である。さらにALLとしてはまれな、初発時に骨転移と高カルシウム血症を伴う。t(17;19)+ALLの高カルシウム血症症例はPTHrP高値である。PTHrPがE2A-HLFの下流遺伝子で、t(17;19)+ALL の難治化に関与していることを証明する。本研究でt(17;19)―ALLにE2A-HLFを導入するするとPTHrPが誘導すること、t(17;19)+ALLでPTHrPをknockdownするとアポトーシスを誘導することを証明した。
2014年度
1.FL5.12/pMT+PTHrPではZn誘導によるPTHrPの発現することで、IL-3非依存性を獲得することが出来るか検証した。Zn加培養細胞中のIL-3を除去するとFL5.12/pMT+PTHrPはアポトーシスが誘導され FL5.12/pMT+E2A-HLFのようなIL-3非依存性の獲得は出来なかった。
2. 697/pMT+PTHrP株でPTHrPを誘導して機能解析を実施した。
Real time PCRによるPTHrPの発現は697 wild type に比べて、697/pMT+PTHrP#12株ではZnにて誘導後4時間に18倍の発現があった。この細胞株を用いてPTH1RとCXCR4の発現解析を実施した。PTHrPを誘導してもPTH1R発現は誘導されなかった。すなわちt(17;19)+ALLではPTHrPはautocrineに作用していないことが確認され、PTHrPのN'末は細胞増殖には影響していない可能性が高いことが示唆された。CXCR4についてはreal time PCRとflow cytometry法で検索した。いずれの検索でもCXCR4の発現はPTHrPを発現誘導しても変化がないことを確認した。t(17;19)+ALLはPTHrPを高発現するが、乳がん細胞とは異なるシグナル伝達系を介して難治化が生じていることが示唆された(Hoey PP et al. Br J Cancer 88;567-573, 2003, Li J et al. J Clin Invest121; 4655-4668, 2011)。
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