ＳＮＰアレイとメチル化アレイを用いたＴ細胞型急性リンパ性白血病の統合的遺伝子解析

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23591560
• 研究機関: 群馬県衛生環境研究所
• 研究代表者: 朴 明子 群馬県衛生環境研究所, 研究企画係, 研究員 (50450375)
• 研究分担者: 林 泰秀 群馬県衛生環境研究所, その他部局等, 研究員 (30238133) ; 外松 学 群馬県衛生環境研究所, その他部局等, 研究員 (70251113) ; 大木 健太郎 群馬県衛生環境研究所, その他部局等, 研究員 (50400966)
• キーワード: 遺伝子 / ゲノム / 癌 / マイクロアレイ

研究概要

小児T細胞型急性リンパ性白血病(T-ALL)のJACLS 55例の検体をSNPアレイ解析を行ない、昨年度までにホモ欠失やuniparental disomy（UPD）から11p13のWT1遺伝子、4qのLEF1遺伝子、およびNOTCH1経路に関連する遺伝子を含む複数の新規遺伝子の変異解析と臨床的解析を行い、治療成績の向上とT-ALLの病態解明を行ってきた。またT細胞のみならずB細胞の分化にも関与しているIL7R遺伝子につき、JACLSのT-ALL登録 55例で研究を行い、55例中４例(7.2%)にIL7Rの異常がみられ、これらは再発がなく、予後良好であることが示唆された。TCCSGのT-ALL 60例を加え臨床像との関係を詳細に検討したが、ほぼJACLSの結果と同様であった。さらにＳＮＰアレイを用いてT-ALLとT-NHLの発症と進展に関与する新規遺伝子の抽出を行い、新たにBCL11B遺伝子等の新規遺伝子をみいだし、BCL11B遺伝子の変異と臨床像との関係を検討中である。
今年度はさらに、再発症例６例を含むT-ALL 16例において全エクソーム解析を行った。平均19個の体細胞変異が抽出され、再発例と非再発例の変異数は同等であった。NOTCH1変異が最も多く、全体の56%に認められ、再発例に多くを認めた(87%)。FBXW7変異は32%に認められたが、その他３症例以上で重複する遺伝子変異は認めなかった。近年CNOT3変異は小児に比し、成人T-ALLIに多い事が報告されたが、今回の検討では２例に認められた。NT5C2変異は再発特異的な変異として報告されたが、再発６例のうち１例の再発検体のみに認められた。それぞれの再発例において初発時と再発時に共有する遺伝子変異が認められた。今後さらに多数例で再発特異的な変異を検討することにより再発クローン発生の病態解明に貢献すると思われる。

研究成果

• [雑誌論文] Mutations of the GATA2 and CEBPA genes in paediatric acute myeloid leukaemia (2014)
  • 著者名/発表者名: Shiba N, Funato M, Ohki K, Park MJ, Mizushima Y, Adachi S, Kobayashi M, Kinoshita A, Sotomatsu M, Arakawa H, Tawa A, Horibe K, Tsukimoto I, Hayashi Y.
  • 雑誌名: Br J Haematol 巻: 164 ページ: 142-159
  • DOI: 10.1111/bjh.12559
  • 査読あり
• [雑誌論文] Significance of CD66c expression in childhood acute lymphoblastic leukemia. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kiyokawa N, Iijima K, Tomita O, Miharu M, Hasegawa D, Kobayashi K, Okita H, Kajiwara M, Shimada H, Inukai T, Makimoto A, Fukushima T, Nanmoku T, Koh K, Manabe A, Kikuchi A, Sugita K, Fujimoto J, Hayashi Y, Ohara A.
  • 雑誌名: Leuk Res. 巻: 38 ページ: 42-48
  • DOI: 10.1016/j.leukres
  • 査読あり
• [雑誌論文] Liver disease is frequently observed in Down syndrome patients with transient abnormal myelopoiesis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Park MJ, Sotomatsu M, Ohki K, Arai K, Maruyama K, Kobayashi T, Nishi A, Sameshima K, Takagi T, Hayashi Y.
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 99 ページ: 154-161
  • DOI: 10.1007/s12185-013-1487-5.
  • 査読あり
• [雑誌論文] SETBP1 mutations in juvenile myelomonocytic leukaemia and myelodysplastic syndrome but not in paediatric acute myeloid leukaemia. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shiba N, Ohki K, Park MJ, Sotomatsu M, Kudo K, Ito E, Sako M, Arakawa H, Hayashi Y.
  • 雑誌名: Br J Haematol 巻: in press ページ: in press
  • DOI: 10.1111/bjh.12595
  • 査読あり
• [雑誌論文] NUP98-NSD1 gene fusion and its related gene expression signature are strongly associated with a poor prognosis in pediatric acute myeloid leukemia (2013)
  • 著者名/発表者名: Shiba N, Ichikawa H, Taki T, Park MJ, Jo A, Mitani S, Kobayashi T, Shimada A, Sotomatsu M, Arakawa H, Adachi S, Tawa A, Horibe K, Tsuchida M, Hanada R, Tsukimoto I, Hayashi Y.
  • 雑誌名: Genes Chromosomes Cancer 巻: 52 ページ: 683-693
  • DOI: 10.1002/gcc.22064
  • 査読あり
• [雑誌論文] Naturally occurring oncogenic GATA1 mutants with internal deletions in transient abnormal myelopoiesis in Down syndrome (2013)
  • 著者名/発表者名: Toki T, Kanezaki R, Kobayashi E, Kaneko H, Suzuki M, Wang R, Terui K, Kanegane H, Maeda M, Endo M, Mizuochi T, Adachi S, Hayashi Y, Yamamoto M, Shimizu R, Ito E.
  • 雑誌名: Blood 巻: 121 ページ: 3181-3184
  • DOI: 10.1182/blood-2012-01-405746
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cytomegalovirus retinitis during maintenance therapy for T-cell acute lymphoblastic leukemia (2013)
  • 著者名/発表者名: Wakai K, Sano H, Shimada A, Shiozawa Y, Park MJ, Sotomatsu M, Yanagisawa R, Koike K, Kozawa K, Ryo A, Tsukagoshi H, Kimura H, Hayashi Y.
  • 雑誌名: J Pediatr Hematol Oncol 巻: 35 ページ: 162-163
  • DOI: 10.1097/MPH.0b013e318279e920
  • 査読あり
• [雑誌論文] The landscape of somatic mutations in Down syndrome-related myeloid disorders. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yoshida K, Toki T, Okuno Y, Kanezaki R, Shiraishi Y, Sato-Otsubo A, Sanada M, Park MJ, Terui K, Suzuki H, Kon A, Nagata Y, Sato Y, Wang R, Shiba N, Chiba K, Tanaka H, Hama A, Muramatsu H, Hasegawa D, Nakamura K, Kanegane H, Tsukamoto K, Adachi S, Kawakami K, Kato K, Nishimura R, Izraeli S, Hayashi Y, et al.
  • 雑誌名: Nat Genet. 巻: 45 ページ: 1293-1299
  • DOI: 10.1038/ng.2759.
  • 査読あり
• [雑誌論文] WT1 mutation in pediatric patients with acute myeloid leukemia: a report from the Japanese Childhood AML Cooperative Study Group. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sano H, Shimada A, Tabuchi K, Taki T, Murata C, Park MJ, Ohki K, Sotomatsu M, Adachi S, Tawa A, Kobayashi R, Horibe K, Tsuchida M, Hanada R, Tsukimoto I, Hayashi Y.
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 98 ページ: 437-445
  • DOI: 10.1007/s12185-013-1409-6.
  • 査読あり
• [学会発表] Whole-Exome Resequencing Identifies Somatic Mutations Of BCOR and BCORL1 Transcriptional Corepressor Genes and Major Cohesin Complex Component Genes In Pediatric Acute Myeloid Leukemia. (2013)
  • 著者名/発表者名: Shiba N, Ohki K, Nagata Y, Kon A, Okuno Y,Shiraishi Y, Kato M, Park MJ, Ohki K, Takita J, Kanazawa T, Kudo K, Ito E, Sanada M, Tomizawa D, Tawa A, Adachi S, Miyano S, Ogawa S, Hayashi Y.
  • 学会等名: 55rd Annual Meeting of the American Society of Hematology
  • 発表場所: New Orleans
  • 年月日: 20131207-20131210
• [学会発表] Low Frequency and Poor Prognosis Of MLL-Partial Tandem Duplications In Pediatric Acute Myeloid Leukemia Using MLPA Method: The Japanese Pediatric Leukemia/Lymphoma Study Group (JPLSG) AML-05 Trial. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ohki K, Park MJ, Sano H, Hara Y, Shiba N, Tomizawa D, Taga T, Moriya Saito A, Fujimoto J, Tawa A, Horibe K, Adachi S, Hayashi Y.
  • 学会等名: 55rd Annual Meeting of the American Society of Hematology
  • 発表場所: New Orleans
  • 年月日: 20131207-20131210
• [学会発表] Whole Exome Sequencing Reveals Clonal Evolution Pattern and Driver Mutations Of Relapsed Pediatric AML. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yoshida K, Shiba N, Shiraishi Y, Shimada A, Terui K, Kato M, Okuno Y, Nagata Y, Kon A, Yoshizato T, Matsunawa, M, Chiba K, Tanaka H, Sanada M, Miyano S, Ito E, Hayashi Y, Ogawa S.
  • 学会等名: 55rd Annual Meeting of the American Society of Hematology
  • 発表場所: New Orleans
  • 年月日: 20131207-20131210
• [学会発表] Comprehensive Fusion Gene Analysis Of Pediatric Non-Down Syndrome Acute Megakaryoblasitc Leukemia. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hara Y, Shiba n, Ohki K, Park MJ, Tomizawa D, Taga T, Saito A, Fujimoto J, Arakawa H, Tawa A, Horibe K, Adachi S, Hayashi Y.
  • 学会等名: 55rd Annual Meeting of the American Society of Hematology
  • 発表場所: New Orleans
  • 年月日: 20131207-20131210
• [学会発表] An Analysis Of Ph-Like ALL In Japanese Patients. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kiyokawa N, Iijima K, Yoshihara H, Ohki K, Kato M, Fukushima T, Kikuchi A, Fujimoto J, Hayashi Y, Koh K, Manabe A, Ohara A.
  • 学会等名: 55rd Annual Meeting of the American Society of Hematology
  • 発表場所: New Orleans
  • 年月日: 20131207-20131210
• [学会発表] CSF3R Gene Mutations In Myeloid Malignancy Of Childhood. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sano H, Ohki K, Park MJ, Hara Y, Shiba N, Tomizawa D, Taga T, Moriya Saito A, Fujimoto J, Tawa A, Horibe K, Adachi S, Hayashi Y.
  • 学会等名: 55rd Annual Meeting of the American Society of Hematology
  • 発表場所: New Orleans
  • 年月日: 20131207-20131210
• [学会発表] 小児急性骨髄性白血病におけるGATA2遺伝子変異の解析.
  • 著者名/発表者名: 柴 徳生, 朴 明子, 舩戸道徳, 小林正夫, 木下明俊, 足立壮一, 荒川浩一, 多和昭雄, 月本一郎, 林 泰秀.
  • 学会等名: 第116回日本小児科学会学術集会
  • 発表場所: 広島
• [学会発表] NUP98-NSD1融合遺伝子陽性例は小児急性骨髄性白血病において予後不良である.
  • 著者名/発表者名: 原 勇介, 柴 徳生, 嶋田 明, 工藤寿子, 富澤大輔, 多賀 崇, 多和昭雄, 荒川浩一, 足立壮一, 林 泰秀.
  • 学会等名: 第116回日本小児科学会学術集会
  • 発表場所: 広島
• [学会発表] 小児B型前駆細胞型ALLにおけるCRLF2高発現例の特徴：TCCSG-ALL研究.
  • 著者名/発表者名: 大木健太郎, 朴 明子, 柴 徳生, 清河信敬, 康 勝好, 花田良二, 真部 淳, 菊地 陽, 小原 明, 林 泰秀.
  • 学会等名: 第116回日本小児科学会学術集会
  • 発表場所: 広島
• [学会発表] 染色体異常を伴ったダウン症合併TAMとAMKLの遺伝子解析.
  • 著者名/発表者名: 朴 明子, 大木健太郎, 新井 心, 外松 学, 林 泰秀.
  • 学会等名: 第116回日本小児科学会学術集会
  • 発表場所: 広島
• [学会発表] NUP98-MSD1 gene fusion is a strong poor prognostic factor in pediatric AML.
  • 著者名/発表者名: Hara Y, Shiba N, Shimada A, Kudo K, Tomizawa D, Taga T, Horibe K, Adachi S, Arakawa H, Tawa A, Hayashi Y.
  • 学会等名: 45th Congress of the International Society of Pediatric Oncology.
  • 発表場所: Hong Kong
• [学会発表] RNAシークエンシングによる小児AMLの融合遺伝子探索.
  • 著者名/発表者名: 三谷幸代, 坂本裕美, 柴 徳生, 林 泰秀, 吉田輝彦, 市川 仁.
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] 小児non-Down急性巨核芽球性白血病における遺伝子解析.
  • 著者名/発表者名: 原 勇介, 柴 徳生, 大木健太郎, 朴 明子, 富澤大輔, 多賀 崇, 足立壮一, 荒川浩一, 多和昭雄, 堀部敬三, 林 泰秀.
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] NUP98-NSD1 gene fusion is a strong poor prognostic factor in pediatric AML.
  • 著者名/発表者名: Hara Y, Shiba N, Ichikawa H, Taki T, Shimada A, Kudo K, Tomizawa D, Taga T, Adachi S, Arakawa H, Tawa A, Hayashi Y.
  • 学会等名: The 75th Annual Meeting of the Japanese Society of Hematolgy.
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] Clonal architecture in a case of acute myeloid leukemia with trisomy 8 and MLL-AF9.
  • 著者名/発表者名: Ohki K, Kama Y, Shiba N, Arai K, Park MJ, Sotomatsu M, Hayashi Y.
  • 学会等名: The 75th Annual Meeting of the Japanese Society of Hematolgy.
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] Genetic basisi of myeloid leukemogenesisi in Down syndrome.
  • 著者名/発表者名: Yoshida K, Toki T, Okuno Y, Kanezaki R, Shiraishi Y, Sanada M, Park MJ, Terui K, Kon A, Nagata Y, Sato-Otsubo A, Sato Y, Wang R, Shiba N, Chiba K, Tanaka H, Hama A, Muramatsu H, Hasegawa D, Nakamura K, Kanegane H, Tsukamoto K, Adachi S, Kawakami K, Hayashi Y, Miyano S, Kojima S, Ito E, Ogawa S.
  • 学会等名: The 75th Annual Meeting of the Japanese Society of Hematolgy.
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] Gene expression profile in childhood BCP-ALL without common chimeric genes. The 75th Annual Meeting of the Japanese Society of Hematolgy.
  • 著者名/発表者名: Iijima K, Kiyokawa N, Yoshihara H, Osumi T, Kato M, Kobayashi K, Okita H, Fujimoto J, Hanada R, Tsuchida M, Shimada H, Fukushima T, Koh K, Manabe A, Kikuchi A, Hayashi Y, Ohara A.
  • 学会等名: The 75th Annual Meeting of the Japanese Society of Hematolgy.
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] Genome-wide analysis of relapsed T cell acute lymphoblastic leukemia.
  • 著者名/発表者名: Seki M, Hoshino N, Nishimura R, Okuno Y, Shiraishi Y, Yoshida K, Kato M, Kho K, Hanada R, Miyano S, Hayashi Y, Ogawa S, Takita J.
  • 学会等名: The 75th Annual Meeting of the Japanese Society of Hematolgy.
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] 13q欠失を伴ったダウン症合併TAMとAMKLの遺伝子解析.
  • 著者名/発表者名: 朴 明子, 吉田健一, 大木健太郎, 新井 心, 外松 学, 伊藤悦朗, 小川誠司, 林 泰秀.
  • 学会等名: The 75th Annual Meeting of the Japanese Society of Hematolgy.
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] Gata2 mutations are found in pediatric AML but not in other leukemias including JMML.
  • 著者名/発表者名: Hara Y, Shiba N, Funato M, Oki K, Park MJ, Mizushima Y, Adachi S, Kobayashi M, Kinoshita A, Sotomatsu M, Arakawa H, Tawa A, Horibe K, Tsukimoto I, Hayashi Y.
  • 学会等名: The 75th Annual Meeting of the Japanese Society of Hematolgy.
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] Whole-exome resequencing reveals novel pathogenetic gene mutations in pediatric AML.
  • 著者名/発表者名: Shiba N, Yoshida K, Okuno Y, Shiraishi Y, Nagata Y, Kon A, Chiba K, Tanaka H, Ohki K, Kato M, Terui K, Park MJ, Kanazawa T, Takita J, Kudo K, Arakawa H, Ito E, Sanada M, Miyano S, Ogawa S, Hayashi Y.
  • 学会等名: The 75th Annual Meeting of the Japanese Society of Hematolgy.
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] Recurrent SETBP1 mutation in juvenile myelomonocytic leukemia and myelodysplastic syndrome.
  • 著者名/発表者名: Shiba N, Hara Y, Park MJ, Ohki K, Fukushima K, Sako M, Kudo K, Arakawa H, Ito E, Hayashi Y.
  • 学会等名: The 75th Annual Meeting of the Japanese Society of Hematolgy.
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] 全エクソーム解析による小児急性骨髄性白血病の新規原因遺伝子の同定.
  • 著者名/発表者名: 柴 徳生, 林 泰秀.
  • 学会等名: 第55回日本小児血液・がん学会学術集会（シンポジウム）
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] 小児白血病におけるSETBP1遺伝子変異の解析.
  • 著者名/発表者名: 柴 徳生, 大木健太郎, 朴 明子, 工藤寿子, 福島啓太郎, 伊藤悦朗, 迫 正廣, 多和昭雄, 荒川浩一, 林 泰秀.
  • 学会等名: 第55回日本小児血液・がん学会学術集会
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] 急性骨髄性白血病におけるWT1遺伝子変異の解析.
  • 著者名/発表者名: 佐野弘純, 嶋田 明, 田渕 健, 滝 智彦, 村田知里, 朴 明子, 大木健太郎, 外松 学, 足立壮一, 多和昭雄, 小林良二, 堀部敬三, 土田昌宏, 花田良二, 月本一郎, 林 泰秀.
  • 学会等名: 第55回日本小児血液・がん学会学術集会
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] 小児骨髄造血器腫瘍におけるCSF3R遺伝子異常の解析.
  • 著者名/発表者名: 佐野仁志, 大木健太郎, 朴 明子, 柴 徳生, 原 勇介, 外松 学, 足立壮一, 堀部敬三, 多和昭雄, 花田良二, 月本一郎, 林 泰秀.
  • 学会等名: 第55回日本小児血液・がん学会学術集会
  • 発表場所: 福岡