| 研究概要 |
B-RAF（V600E）の変異はメラノーマの60－70％に共通した重要ながん原性変異である。さらに、他のがん細胞と同様、再発や転移など多くの難治性メラノーマではDNAメチル化異常とヒストン修飾異常が知られており（エピジェネティック修飾）、これらの異常はがん細胞の遺伝子発現の抑制の原因となっている。このようなメラノーマ細胞のエピジェネティック修飾は既存の抗がん剤に対する耐性のみならず、種々の治療抵抗性と密接に関係している。異常なヒストン修飾異常を解除し得るヒストン脱アセチル化阻害剤は、正常細胞には作用せず、がん細胞選択的に異常な転写抑制を改善することができる。したがって、B-RAF（V600E）変異を有する高度難治性メラノーマに対するヒストン修飾異常の是正は各種治療感受性の向上に資することが期待される。ヒトメラノーマ細胞株９種類（SK-MEL-2, SK-MEL-28, Colo-679, MM-AC, MM-AN, MM-BP, MM-LH, MM-MC, MM-RU）におけるB-RAF（V600E）変異を検索した結果、SK-MEL-28、Colo-679、MM-AC、MM-RUの４細胞株がB-RAF（V600E）変異を有していた。さらにB-RAF（V600E）変異の有無による悪性度の評価を造腫瘍性と遠隔転移能を指標に実施した。これらの細胞について、発光イメージングによるNOD/SCIDマウス体内における転移動態を異種移植法により検討した結果、B-RAF（V600E）変異を有する細胞株で高い造腫瘍性と多臓器転移能（脳、肝、肺）を有していた。これら細胞株におけるヒストン脱アセチル化阻害剤の感受性を指標に、B-RAF変異の有無とヒストン修飾異常との相関関係を求めて行きたい。
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