紫外線による皮膚発癌、皮膚炎症、白内障及び乾癬におけるホスホリパーゼＣεの役割

2012 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 23591645
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 岡 昌宏 神戸大学, 医学研究科, 准教授 (30252761)
• 研究分担者: 枝松 裕紀 神戸大学, 医学研究科, 助教 (70335438)
• キーワード: ホスホリパーゼCε / 紫外線 / 皮膚発癌 / 皮膚炎症 / 白内障 / 乾癬

研究概要

ホスホリパーゼCε（PLCε）を皮膚keratinocyte特異的に強発現するトランスジェニックマウス（K5-PLCε-TGマウス）を作成したところ、同マウスの皮膚には生後9日後より鱗屑、表皮肥厚、不全角化、好中球の表皮内浸潤など尋常性乾癬に類似した臨床的・組織学的変化が生じ、皮膚浸潤細胞におけるサイトカイン発現などの免疫学的側面もほぼヒトの尋常性乾癬に合致することを見いだした。また、ヒトの尋常性乾癬でみられる活性化STAT3発現もこのマウスの皮膚で起こっていることが確認された。K5-PLCε-TGマウス皮膚に紫外線を照射すると野生型マウスに比べ著明な好中球浸潤と表皮肥厚がみられた。また、K5-PLCε-TGマウス皮膚では創傷治癒能が亢進していることが明らかとなった。さらに、K5-PLCε-TGマウスの眼では白内障が自然発症していることが明らかとなった。
一方、PLCεのノックアウトマウス（PLCε-KOマウス）では、紫外線による皮膚への好中球浸潤と表皮肥厚が野生型マウスに比べて著明に減少していることを確認した。PLCε-KOマウス皮膚では、紫外線による好中球遊走性ケモカインCXCL1誘導が野生型マウスに比べて低下していることが、PLCε-KOマウス皮膚で紫外線による好中球浸潤が野生型マウスに比べて軽度である理由と考えた。また、PLCε-KOマウスでは紫外線による角膜炎症と白内障が、野生型マウスに比べて起こりにくいことを観察した。さらに、PLCε-KOマウスでは野生型マウスに比べて紫外線による皮膚発癌が亢進していることを見出した。その機序としてPLCε-KOマウスでは紫外線による皮膚角化細胞のアポトーシスが起こりにくく、そのため遺伝子変異を起こした細胞が生き残りやすくなるためであると想定した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

当初の計画通り、紫外線皮膚炎症と紫外線白内障におけるPLCεの役割解析をほぼ終了したため。

今後の研究の推進方策

１）紫外線皮膚発癌におけるPLCεの役割の解明
我々が見いだしたPLCεノックアウトマウスで ultraviolet B (UVB) による皮膚発癌が亢進する現象の理由を、イニシエーション時のcyclobutane pyrimidine dimmer (CPD) 生成、プロモーション時の炎症反応、紫外線による皮膚免疫機能の変化に重要なinterleukin (IL)-10、IL-12の発現などにおけるPLCεの関与の有無を調べることによって明らかにする。また、K5-PLCε-TGマウスに慢性UVB刺激を与え、紫外線皮膚発癌におけるPLCεの関与の再確認を行う。
２）乾癬におけるPLCεの関与の解明
我々が作成したK5-PLCε-TGマウスは乾癬様皮疹を自然発症するが、ヒトの乾癬におけるPLCεの関与は未だ検討されていない。本研究では、ヒトの皮膚サンプルを用いて、ヒトの乾癬におけるPLCεの関与の有無を明らかにする。

次年度の研究費の使用計画

ヒトの皮膚サンプルを用いて、ヒトの乾癬におけるPLCεの関与の有無を明らかにするためのPLCεに関する抗体や、PLCεの下流シグナルの検討のために必要な各種シグナル伝達関連分子に対する抗体を含めた免疫学的試薬に40万円使用する。マウス皮膚に種々の刺激を加えたあと、各種サイトカイン、ケモカインの発現量をRT-PCRで解析するための生化学的試薬18万円使用する。マウス皮膚から角化細胞を培養するための細胞培養関連試薬として15万円使用する。研究成果を外国語論文として発表するので、外国語論文の校閲費、研究成果投稿料ならびに論文別冊費を計上した。

研究成果

• [雑誌論文] Role and regulation of STAT3 phosphorylation at Ser727 in melanocytes and melanoma cells. (2012)
  • 著者名/発表者名: Sakaguchi, M., Oka, M., Iwasaki, T., Fukami, Y., Nishigori, C.
  • 雑誌名: J. Invest. Dermatol. 巻: 132 ページ: 1877-1885
  • DOI: 10.1038/jid.2012.45
  • 査読あり
• [雑誌論文] Recalcitrant pruritic urticarial papules and plaques of pregnancy with a prolonged course after delivery. (2012)
  • 著者名/発表者名: Terai, M., Oka, M., Tsujimoto, M., Kunisada, M., Tada, S., Bito, T., Nishigori. C.
  • 雑誌名: Eur. J. Dermatol. 巻: 22 ページ: 136-137
  • DOI: 10.1684/ejd.2011.1574
  • 査読あり
• [雑誌論文] Subcutaneous lobular capillary hemangioma with sonography and computed tomography findings. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kikusawa, A., Oka, M., Shimizu, H., Tsujimoto, M., Marui, Y., Yokogawa, S., Kita, Y., Kunisada, M., Nishigori, C.
  • 雑誌名: Eur. J. Dermatol. 巻: 22 ページ: 276-277
  • DOI: 10.1684/ejd.2012.1652
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intradermal nodular fasciitis. (2012)
  • 著者名/発表者名: Terai, M., Oka, M., Kunisada, M., Kawakami, F., Nishigori, C.
  • 雑誌名: Eur. J. Dermatol. 巻: 22 ページ: 285-286
  • DOI: 10.1684/ejd.2012.1657
  • 査読あり
• [雑誌論文] Drug fever due to S-carboxymethyl-L-cysteine: The demonstration of a causative agent with patch tests. (2012)
  • 著者名/発表者名: Hatakeyama, M., Fukunaga, A., Shimizu, H., Oka, M., Horikawa, T., Nishigori, C.
  • 雑誌名: J. Dermatol. 巻: 39 ページ: 555-556
  • DOI: 10.1111/j.1346-8138.2011.01325.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Peristomal skin ulcer with intestinal metaplasia. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ono, R., Oka, M., Sakaguchi, M.,Nishioka, E., Kawakami, F., Nagano, T., Kunisada, M., Nishigori, C.
  • 雑誌名: Br. J. Dermatol. 巻: 167 ページ: 204-206
  • DOI: 10.1111/j.1365-2133.2012.10819.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ciliated cyst of the vulva in an elderly woman. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kyo, S., Oka, M., Bito T., Hatakeyama M., Kunisada M., Nishigori C.
  • 雑誌名: Eur. J. Dermatol. 巻: 22 ページ: 559-560
  • DOI: 10.1684/ejd.2012.1759
  • 査読あり
• [雑誌論文] Case of recurrent Sweet’s syndrome in a patient with relapsing polychondritis and myelodysplastic syndrome. (2012)
  • 著者名/発表者名: Washio, K., Oka, M., Ohno, K., Shimizu, H., Kawano, S., Kunisada, M., Nishigori, C.
  • 雑誌名: J. Dermatol. 巻: 39 ページ: 731-733
  • DOI: 10.1111/j.1346-8138.2011.01403.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Unilateral aquagenic wrinkling of the palms with a peculiar clinical course. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ibusuki, C., Oka, M., Fukunaga, A., Kunisada, M., Nishigori, C.
  • 雑誌名: Eur. J. Dermatol. 巻: 22 ページ: 679-680
  • DOI: 10.1684/ejd.2012.1792
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prolonged varicella-zoster virus reinfection in an adult after unrelated cord blood transplantation. (2012)
  • 著者名/発表者名: Oka, M., Kunisada, M., Oba, Y., Okamura, A., Nishigori., C.
  • 雑誌名: Indian J. Dermatol. 巻: 57 ページ: 399-400
  • DOI: 10.4103/0019-5154.100500
  • 査読あり
• [雑誌論文] Localized cutaneous fusariosis after long-term topical application of corticosteroids in a healthy elderly woman. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamada, Y., Nishioka, G., Makimura, K., Oka, M
  • 雑誌名: Eur. J. Dermatol. 巻: 22 ページ: 555-559
  • DOI: 10.1684/ejd.2012.1753
  • 査読あり
• [学会発表] Role and regulation of STAT3 phosphorylation at Tyr705 and Ser727 in melanocytes and melanoma cells.
  • 著者名/発表者名: Masahiro Oka
  • 学会等名: The Wistar Institute Special Seminar
  • 発表場所: The Wistar Institute （USA）
  • 招待講演
• [学会発表] Tyr705 phosphorylation and Ser727 phosphorylation in STAT3 have their own roles and regulation mechanisms in melanocytes and melanoma cells.
  • 著者名/発表者名: Masahiro Oka, Masanobu Sakaguchi, Takeshi Fukumoto, Tetsishi Iwasaki, Yasuo Fukami, Chikako Nishigori
  • 学会等名: 第24回日本色素細胞学会学術大会：ワークショップ
  • 発表場所: 長浜バイオ大学（滋賀県）
  • 招待講演
• [学会発表] 乾癬の病態と抗TNF-α 製剤による治療経験
  • 著者名/発表者名: 岡 昌宏
  • 学会等名: 明石・西神戸乾癬治療病診連携の会
  • 発表場所: グリーンヒルホテル明石（兵庫県）
  • 招待講演
• [学会発表] 病診連携と乾癬研究
  • 著者名/発表者名: 岡 昌宏
  • 学会等名: 神戸乾癬治療病診連携の会
  • 発表場所: 神戸メリケンパークオリエンタルホテル（兵庫県）
  • 招待講演