ＧＶＨＤを病態モデルとして利用したＤＩＨＳにおけるＨＨＶ－６再活性化機序の解明

2012 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 23591650
• 研究機関: 奈良県立医科大学
• 研究代表者: 浅田 秀夫 奈良県立医科大学, 医学部, 教授 (60252681)
• 研究分担者: 森井 武志 奈良県立医科大学, 医学部, 講師 (70264851)
• キーワード: 薬剤性過敏症症候群 / DIHS / GVHD / HHV-6 / ヒトヘルペスウイルス / 再活性化 / 制御性T細胞 / TARC

研究概要

薬剤性過敏症症候群（DIHS）は重症型薬疹の1つであるが、その病態形成にHHV-6などのヒトヘルペスウイルスの再活性化が、重要な役割を担っているものと考えられている。しかし、DIHSにおけるHHV-6の再活性化機序ついては今なお不明な点が多い。
われわれは、急性GVHDとDIHSとが極めて類似した病態であることに着目し、急性GVHDの病態研究を手掛かりとして、DIHSの病態解明を目指している。初年度の研究で、末梢血中の制御性T細胞（Treg)の動きがDIHSおよび急性GVHDの両者で類似しているものの、皮疹部においては浸潤リンパ球に占めるTreg の割合がGVHDでは持続的に低値を示したのに対し、DIHS では皮疹出現からHHV-6再活性化に至るまでの期間に著しく増加することを見出した。さらに今回は、Tregの遊走や活性化に関わるケモカインでの1つであるTARCについて、DIHSおよび急性GVHDにおける血中濃度を経時的に測定した結果、DIHSの急性期に著明に上昇することをみいだし、さらに皮疹部の真皮樹状細胞がTARCを過剰発現していることも明らかとなった。一方、GVHD およびDIHS以外の薬疹では、TARCの上昇は軽度であった。さらに、臨床的にDIHSを疑った患者をHHV-6再活性化群と非再活性化群に分けて比較すると、HHV-6再活性化群において血清TARC値が有意に高値を示した。以上の結果から、血清TARC値の上昇、あるいはそれに続く免疫変調が、HHV-6再活性化に何らかの役割を果たしている可能性が示唆された。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

DIHSやGVHDにおいては急性期に末梢血中のTregが増加することが報告されており、Tregの増加とHHV-6の再活性化との関わりが疑われている。初年度の研究で皮疹部においてはGVHDとDIHSでTregの動きが異なることが明らかとなった。今回、DIHSの急性期に血清TARC値が著明に上昇することと、皮疹部の真皮樹状細胞がTARCを強発現していることをみいだした。さらにHHV-6の再活性化を伴ったDIHSと、HHV-6の再活性化を伴わなかったDIHS類似症例の間で、血清TARC値に大きな差がみられることも明らかとなった。以上の知見は、皮疹部におけるTARCの過剰発現、さらにTARCによって引き起こされるTregの浸潤が、HHV-6の再活性化に何らかの役割を担っている可能性を示唆しており、DIHSにおけるHHV-6再活性化のメカニズムを解明する上で重要な手がかりになると考えられる。

今後の研究の推進方策

今回われわれは、DIHSの初期に皮疹部の樹状細胞がTARCを過剰に発現していることをみいだしたが、次年度はTARCの過剰発現がHHV-6の再活性化にどのように関わっているのかについて、リンパ球および樹状細胞を用いたin vitroにおけるHHV-6感染実験を行い、HHV-6再活性化のメカニズムの解明を進める。

次年度の研究費の使用計画

HHV-6感染樹状細胞とT細胞の混合培養系を用いて、TARCがウイルスの感染・増殖におよぼす影響を調べる。細胞培養用試薬、抗体、遺伝子解析用試薬を購入する予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Identification of thymus and activation-regulated chemokine (TARC/CCL17) as a potential marker for early indication of disease and prediction of disease activity in drug-induced hypersensitivity syndrome (DIHS)/ drug rash with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS). (2013)
  • 著者名/発表者名: Ogawa K, Morito H, Hasegawa A, Daikoku N, Miyagawa F, Okazaki A, Fukumoto T, Kobayashi N, Kasai T, Watanabe H, Sueki H, Iijima M, Tohyama M, Hashimoto K, Asada H
  • 雑誌名: J Dermatol Sci 巻: 69 ページ: 38-43
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2012.10.002.
  • 査読あり
• [雑誌論文] An inverse correlation of VZV skin-test reaction, but not antibody, with severity of herpes zoster skin symptoms and zoster-associated pain. (2013)
  • 著者名/発表者名: Asada H, Nagayama K, Okazaki A, Mori Y, Okuno Y, Takao Y, Miyazaki Y, Onishi F, Okeda M, Yano S, Kumihashi H, Gomi Y, Maeda K, Ishikawa T, Iso H, Yamanishi K
  • 雑誌名: J Dermatol Sci 巻: 69 ページ: 243-9
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2012.10.015.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Selective induction of antimicrobial peptides from keratinocytes by staphylococcal bacteria. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ommori R, Ouji N, Mizuno F, Kita E, Ikada Y, Asada H
  • 雑誌名: Microbial Pathogenesis 巻: 56 ページ: 35-9
  • DOI: 10.1016/j.micpath.2012.11.005.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Assessment of skin test with varicella-zoster virus antigen for predicting the risk of herpes zoster. (2013)
  • 著者名/発表者名: Okuno Y, Takao Y, Miyazaki Y, Ohnishi F, Okeda M, Yano S, Kumihashi H, Gomi Y, Maeda K, Ishikawa T, Mori Y, Asada H, Iso H, Yamanishi K
  • 雑誌名: Epidemiol Infect 巻: 141 ページ: 706-13
  • DOI: 10.1017/S0950268812002671.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Drug eruption with eosinophilia and systemic syndrome associated with reactivation of human herpesvirus 7, not human herpesvirus 6. (2012)
  • 著者名/発表者名: Morito H, Kitamura K, Fukumoto T, Kobayashi N, Kuwahara M, Asada H
  • 雑誌名: J Dermatol 巻: 39 ページ: 669-70
  • DOI: 10.1111/j.1346-8138.2011.01365.x.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Case of drug-induced hypersensitivity syndrome involving multiple-drug hypersensitivity. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ogawa K, Morito H, Kobayashi N, Fukumoto T, Asada H
  • 雑誌名: J Dermatol 巻: 39 ページ: 945-6
  • DOI: 10.1111/j.1346-8138.2011.01491.x.
  • 査読あり
• [学会発表] Identification of thymus and activation-regulated chemokine (TARC/CCL17) in drug-induced hypersensitivity syndrome (DIHS):Identification of TARC as potential marker for early indication of the disease and prediction of the disease activity. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ogawa K, Hasegawa A, Daikoku N, Miyagawa F, Okazaki A, Fukumoto T, Kobayashi N, Kasai T, Asada H
  • 学会等名: 5th Drug Hypersensitivity Meeting
  • 発表場所: Munich, Germany
  • 年月日: 20120411-20120414
• [学会発表] Drug-induced hypersensitivity syndrome involving multiple-drug hypersensitivity. 5th Drug Hypersensitivity Meeting (2012)
  • 著者名/発表者名: Asada H
  • 学会等名: 5th Drug Hypersensitivity Meeting
  • 発表場所: Munich, Germany
  • 年月日: 20120411-20120414
• [学会発表] 皮膚アレルギー疾患とヘルペスウイルス感染症との関わり．
  • 著者名/発表者名: 浅田秀夫
  • 学会等名: 第28回 日本臨床皮膚科学会近畿ブロック総会・学術大会
  • 発表場所: 奈良
  • 招待講演
• [学会発表] 薬疹の予防-重症薬疹、分子標的薬による薬疹を中心に-.
  • 著者名/発表者名: 浅田秀夫
  • 学会等名: 第62回日本アレルギー学会秋季学術大会
  • 発表場所: 大阪
• [図書] 今日の皮膚疾患治療指針,「ウイルス抗体価の読み方」 (2012)
  • 著者名/発表者名: 浅田秀夫
  • 総ページ数: 1013
  • 出版者: 医学書院