研究課題
昨年度の検討で、成体健常ラットおよびうつ病モデルラットにおいて、抗うつ薬により血小板からのBDNF遊離が促進されて末梢血中のBDNFが増加することを明らかにしたが、同様の検討を健常者およびうつ病患者の血液サンプルを用いて行った。ヒト血小板を用いた検討では、血小板からのBDNF遊離反応は抗うつ薬の種類により異なり、その反応性には個体差が認められた。既に特定の抗うつ薬に対する治療反応性を認めた患者の血小板を用いた後方視的検討では、薬物反応性が血小板BDNF遊離反応と相関する可能性が示唆された。よって、うつ病患者に対する薬物療法の開始前に血小板BDNF遊離機能を測定することによって最も効果的な抗うつ薬が予測できるようになることも期待され、対象者を増やした前方視的な検討が有用と考えられた。さらに、これまでの検討で、抗うつ薬の慢性投与後にマウス海馬での発現変化を認め、神経細胞の生存維持に重要と考えられたPlasticity related gene 1 (Prg1)について、機能解析を進めた。神経細胞へのPrg1 siRNAトランスフェクションによりPrg1の発現を抑制すると神経細胞の生存率が有意に減少した。このsiRNAの標的にならないPrg1-4S を共発現させるとこの減少は消失したが、siRNAの標的にならず、かつ235番目のアミノ酸をヒスチジンからアラニンに置換したPrg-4S-H253Aを共発現させると、消失はみられなかった。このヒスチジンは脂質の脱リン酸化に重要であるとの報告があり、Prg1の神経細胞生存維持作用に脱リン酸化活性が関与することが示唆された。これらの成果より、神経新生を促進する因子に活性化が抗うつ効果につながることが考えられ、また、抗うつ薬刺激による末梢因子評価の活用から治療反応性の予測・適切な治療法の選択等の臨床応用へ結びつける有望な手がかりが得られた。
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