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2012 年度 実施状況報告書

統合失調症の社会機能回復-薬物・細胞併用療法は言語・共感性の脳回路を修復するか-

研究課題

研究課題/領域番号 23591679
研究機関札幌医科大学

研究代表者

鵜飼 渉  札幌医科大学, 医学部, 講師 (40381256)

研究分担者 橋本 恵理  札幌医科大学, 医学部, 准教授 (30301401)
館農 勝  札幌医科大学, 医学部, 研究員 (60464492)
吉永 敏弘  札幌医科大学, 医学部, 助教 (70404704)
金田 博雄  札幌医科大学, 医学部, 研究員 (80581149)
安宅 弘司  札幌医科大学, 医学部, 助教 (30563358)
キーワード統合失調症 / 社会認知機能 / 神経幹細胞 / 神経幹細胞移植 / 抗精神病薬 / 言語機能 / NG2細胞
研究概要

統合失調症では,幻覚・妄想などの陽性症状の問題に加え,注意,言語記憶,作業記憶,実行記憶,視覚・運動処理能力などの,幅広い“認知領域が障害”されており,これが,患者の職業的・社会的復帰の妨げになっていることが指摘されている。これまでに我々は,胎児期にpoly (I:C)を処置することによって作成した統合失調症モデル動物を用いて,神経幹細胞の経静脈的移植が,モデル動物の認知・行動異常を改善する可能性について報告をしてきた。初年度は,統合失調症モデル動物の脳内において,各薬物が移植細胞をどのような神経フェノタイプに分化させるかについて,胎仔脳,および成体海馬由来神経幹細胞を用いたin vitroでの比較解析を行った。MK801による神経幹細胞の神経分化障害は,第2/3世代抗精神病薬の併用処置によって抑制された。また,調べたいずれの抗精神病薬も,成体海馬由来神経幹細胞のGABA系神経への分化障害を抑制する効果を示したことから,これらの薬剤が統合失調症の病態脳の中で,GABA系神経の産生を促進させている可能性が考えられた。
一方,2年目の研究で,成体脳においても,Oligodendrocyte,およびGABA系interneuronの新生を担っているNG2陽性細胞の分化機能がMK801の処置によって変化し,そのGABA interneuronの産生のみが特異的に減少することを示した。検討した3つの抗精神病薬は,いずれもMK-801によるPV陽性のGABA interneuronへの分化障害を抑制する効果を示し,その分子メカニズムとしてHeat Shock Protein 変化の関与の関与を見出した。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本研究の目的は,統合失調症治療における重要な問題である,職業的および社会的機能の回復について,言語記憶と心の理論の神経回路を調べる方法を確立し,それを修復・再生する新たな治療手段としての,薬物・ヒト細胞combined療法の可能性を検討・開発を進めることである。具体的には,①“言語記憶”と“共感性・心の理論”の神経回路を調べる方法を確立し,② それを修復・再生する新たな治療手段としての薬物・ヒト細胞併用療法の確立を目指す。本研究では,胎児期ストレス誘発統合失調症モデルラットを作成し,統合失調症治療薬と神経幹細胞の経静脈的移植の併用療法を実施し,病態モデル動物の社会的認知・行動異常の変化と,それに関連する脳内メカニズム変化の解析を行う。初年度は,in vitroの病態モデル系を用いて,抗精神病薬による神経動態変化(特にGABA interneuronへの分化動態)の方向性について検討することができた。2年目では,成体脳でのGABA interneuronの産生機構に対する抗精神病薬の影響を検討し,薬物・細胞combined療法における,社会的認知・行動障害の改善効果の脳内メカニズムとしてのGABA interneuron修復・再生の可能性を明らかとすることができた。しかしながら,統合失調症治療薬が,言語記憶機能にどのようなメカニズムで影響を及ぼしているかについて,脳構造的に音声学習可能な鳥類を用いて,その機能と関連神経回路の変化解析を試みる計画であり,鳥類を用いての,① 治療薬投与による発声記憶機能変化の評価,② 言語記憶関連領域(腹側被蓋野・被殻・尾状核)での細胞・分子変動解析を含む,言語記憶を司る神経回路の変化の解析について,検討結果を得るまでに至らず,達成度は100%とはならなかった。

今後の研究の推進方策

今後,まず,ヒトの発声学習の研究が可能な動物モデルとして,鳥類を用いて言語記憶機能変化の解析を実施する。具体的には,発達過程の若鳥(孵化後1ヶ月)にヒト言語による音声学習を実施し,学習音声の発声開始時期と頻度・量について録音・解析する。一部のモデルには学習開始時から第二世代抗精神病薬を投与し,発声記憶の獲得変化について,コントロール群との比較検討を行なう。
次に,以下の方法で,細胞移植+抗精神病薬処置による“言語記憶機能変化”と,関連する神経回路の変動を細胞生存・新生機能のレベルで解析する。すなわち,胎生期にpoly I:C(ウイルス感染をmimicさせる薬剤)を処置する方法で,統合失調症の(神経回路発達異常誘発型)モデルラットを作成する。コントロールおよびモデルラットに,抗精神病薬と神経系幹細胞移植の併用処置を行い,① 移植による行動異常の改善効果,②“共感性・心の理論”関連神経回路の修復・再生変化を評価する。
ヒトを含めた哺乳類と鳥類では,脳の基本構造は共通性が高く,遺伝子発現や神経回路レベルでの知見についてヒトに直接還元できると考えられている。連携研究者の岩本和也(東京大学)は,統合失調症や躁うつ病などの精神疾患の発症に関与する分子解析研究に長年携わっており,神経回路機能変化についての分子レベルでの解析に協力を頂く。

次年度の研究費の使用計画

次年度は,成体ラットの骨髄由来間葉系幹細胞,NG2陽性細胞に加え,多数の妊娠ラットの胎仔脳由来など,複数のソースから神経幹細胞のもとを得て検討を実施していくため,複数の細胞培養条件を常時整えておく必要があり,細胞培養に多くの研究経費を見込んでいる。また,細胞移植実験では,コントロール群,コントロール+細胞移植群,コントロール+薬剤+細胞移植群,病態モデル群,病態モデル+細胞移植群,病態モデル+薬剤+細胞移植群,等に分けた多数のラットを用いて,移植後の行動薬理学的変化を長期に評価・観察する必要があり,実験動物の維持・管理にも多くの経費を見込んでいる。加えて,ヒト言語記憶機能を解析するための動物モデルとして,鳥類(インコ)を用いた検討を実施するが,その維持・管理にも通常の動物実験以上の経費を見込んでいる。消耗品としては,神経幹細胞培養用材料・試薬費,免疫組織化学的解析用のプレート・抗体費,等を計上する。旅費については,国内外の学会等でのデータ収集,および研究成果発表を数件程度予定している。また,謝金については,実験および実験データ解析に関わる補助員を不定期に1名程度予定している。

  • 研究成果

    (18件)

すべて 2013 2012

すべて 雑誌論文 (8件) (うち査読あり 7件) 学会発表 (9件) 図書 (1件)

  • [雑誌論文] Effects of atelocollagen on neural stem cell function and its migrating capacity into brain in psychiatric disease model.2013

    • 著者名/発表者名
      Yoshinaga T, Hashimoto E, Ukai W, Ishii T, Shirasaka T, Kigawa Y, Tateno M, Kaneta H, Watanabe K, Igarashi T, Kobayashi S, Sohma H, Kato T, Saito T.
    • 雑誌名

      J Neural Transm.

      巻: 120(10) ページ: 1491-1498

    • DOI

      10.1007/s00702-013-1010-4.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Neuronal cell-type specific DNA methylation patterns of the Cacna1c gene.2013

    • 著者名/発表者名
      Nishioka M, Shimada T, Bundo M, Ukai W, Hashimoto E, Saito T, Kano Y, Sasaki T, Kasai K, Kato T, Iwamoto K.
    • 雑誌名

      Int J Dev Neurosci.

      巻: 31(2) ページ: 89-95.

    • DOI

      10.1016/j.ijdevneu.2012.11.007.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Heat stress activates ER stress signals which suppress the heat shock response, an effect occurring preferentially in the cortex in rats.2012

    • 著者名/発表者名
      Liu Y, Sakamoto H, Adachi M, Zhao S, Ukai W, Hashimoto E, Hareyama M, Ishida T, Imai K, Shinomura Y.
    • 雑誌名

      Mol Biol Rep.

      巻: 39(4) ページ: 3987-3993

    • DOI

      10.1007/s11033-011-1179-2.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Rhotekin modulates differentiation of cultured neural stem cells to neurons.2012

    • 著者名/発表者名
      Iwai T, Saitoh A, Yamada M, Takahashi K, Hashimoto E, Ukai W, Saito T, Yamada M.
    • 雑誌名

      J Neurosci Res.

      巻: 90(7) ページ: 1359-1366

    • DOI

      10.1002/jnr.23029

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Antipsychotic induced alteration of growth and proteome of rat neural stem cells.2012

    • 著者名/発表者名
      Ahmed EU, Ahmed S, Ukai W, Matsumoto I, Kemp A, McGregor IS, Kashem MA.
    • 雑誌名

      Neurochem Res.

      巻: 37(8) ページ: 1649-1659

    • DOI

      10.1007/s11064-012-0768-3.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] The study of cognitive characteristics in Asperger's disorder by using a modified Prisoner's Dilemma game with a variable payoff matrix.2012

    • 著者名/発表者名
      Tayama M, Tateno M, Park TW, Ukai W, Hashimoto E, Saito T.
    • 雑誌名

      PLoS One.

      巻: 7(11) ページ: e48794.

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0048794.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Stem cell therapy: social recognition recovery in a FASD model.2012

    • 著者名/発表者名
      Shirasaka T, Hashimoto E, Ukai W, Yoshinaga T, Ishii T, Tateno M, Saito T.
    • 雑誌名

      Transl Psychiatry.

      巻: 2 ページ: e188

    • DOI

      10.1038/tp.2012.111.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] 【統合失調症の病態研究から創薬への展開】 統合失調症の脳神経回路修復 薬物・細胞コンバインド療法の可能性の検討2012

    • 著者名/発表者名
      鵜飼 渉, 小野 貴文, 橋本 恵理, 金田 博雄, 白坂 知彦, 五十嵐 健史, 木川 昌康, 渡邊 公彦, 吉永 敏弘, 石井 貴男, 館農 勝, 小林 清樹, 齋藤 利和
    • 雑誌名

      日本生物学的精神医学会誌

      巻: 23巻2号 ページ: 109-114

  • [学会発表] (シンポジウム)統合失調症の成体脳神経産生機構に対する薬物・細胞投与の影響に関する研究2013

    • 著者名/発表者名
      鵜飼渉,金田博雄,橋本恵理,木川昌康,白坂知彦,石井貴男,今井智之,小林清樹,吉永敏弘,館農勝,齋藤利和
    • 学会等名
      第8回 日本統合失調症学会
    • 発表場所
      札幌
    • 年月日
      20130419-20130420
  • [学会発表] 抗精神病薬の成体脳NG2陽性細胞のニューロン/グリア分化に及ぼす影響に関する研究2012

    • 著者名/発表者名
      金田博雄,橋本恵理,鵜飼渉,木川昌康,五十嵐健史,白坂知彦,渡邊公彦,石井貴男,今井智之,吉永敏弘,館農勝,齋藤利和
    • 学会等名
      第31回 躁うつ病の薬理・生化学的研究懇話会
    • 発表場所
      別府
    • 年月日
      20121116-20121117
  • [学会発表] (スタディグループ)精神疾患に対する再生医療的アプローチの可能性2012

    • 著者名/発表者名
      鵜飼渉
    • 学会等名
      第42回 日本神経精神薬理学会
    • 発表場所
      宇都宮
    • 年月日
      20121018-20121020
  • [学会発表] (シンポジウム)抑肝酸は神経幹細胞の増殖を促進する-核内レセプターTLX発現変化との関連性-2012

    • 著者名/発表者名
      鵜飼渉,渡邉一平,橋本恵理,館農勝,金田博雄,五十嵐健史,木川昌康,白坂知彦,渡邊公彦,吉永敏弘,石井貴雄,小林清樹,齋藤利和
    • 学会等名
      第34回 日本生物学的精神医学会
    • 発表場所
      神戸
    • 年月日
      20120928-20120930
  • [学会発表] (Symposium) Alcohol, epigenetics and brain damage2012

    • 著者名/発表者名
      Ukai W, Shirasaka T, Hashimoto E, Kaneta H, Igarashi T, Kigawa M, Watanabe k, Yoshinaga T, Tateno M, Ishii T, Saito T
    • 学会等名
      16th Congress of International Sociery for Biomedical Research on Alcoholosm
    • 発表場所
      Sapporo, Japan
    • 年月日
      20120909-20120912
  • [学会発表] Intravenous neural stem cell transplantation - a stragery for facilitation of neural network and behavioral recovery -2012

    • 著者名/発表者名
      T. Shirasaka; W. Ukai; E. Hashimoto; H. Kaneta; T. Igarashi; Y. Kigawa; K. Watanabe; T. Ishii; T. Yoshinaga; S. Kobayashi, M. Tateno; T. Saito
    • 学会等名
      16th Congress of International Sociery for Biomedical Research on Alcoholosm
    • 発表場所
      Sapporo, Japan
    • 年月日
      20120909-20120912
  • [学会発表] Peripheral intravenous therapy for psychiatric diseases: regeneration of damaged neurl network by ethanol and depression2012

    • 著者名/発表者名
      W. Ukai; E. Hashimoto; T. Shirasaka; H. Kaneta; T. Igarashi; M. Kigawa; K. Watanabe; T. Yoshinaga; M. Tateno; T. Ishii; T. Saito
    • 学会等名
      35th AnnualScientific Meeting of Research on Alcoholism
    • 発表場所
      San Francisco, California
    • 年月日
      20120623-20120627
  • [学会発表] Promising therapy of neural stem cell transplantation for FASD model -a new stragety for neural network reconstruction and behavioral recovery-2012

    • 著者名/発表者名
      T. Shirasaka; T. Yoshinaga; W. Ukai; M. Tateno; K. Watanabe; M. Kigawa; H. Kaneda; T. Igarashi; H. Ishikawa; E. Hashimoto; T. Saito
    • 学会等名
      35th AnnualScientific Meeting of Research on Alcoholism
    • 発表場所
      San Francisco, California
    • 年月日
      20120623-20120627
  • [学会発表] The effect of antipsychotics on GABAergic interneurogenesis in adult brain2012

    • 著者名/発表者名
      Ukai W, Kaneta H, Hashimoto E, Igarashi T, Masayasu Kigawa, Tomohiro Shirasaka, Kimihiko Watanabe, Toshihiro Yoshinaga, Masaru Tateno, Takao Ishii, Toshikazu Saito
    • 学会等名
      28th Cogress of Collegium Internationale Neuro-Psychopharmacologicum
    • 発表場所
      Stockholm, Sweden
    • 年月日
      20120603-20120607
  • [図書] 気分障害の薬理・生化学~うつ病の脳内メカニズム研究:進歩と挑戦~2012

    • 著者名/発表者名
      編者:躁うつ病の薬理・生化学的研究懇話会,分担執筆者:鵜飼渉
    • 総ページ数
      3
    • 出版者
      医薬ジャーナル社,大阪

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公開日: 2014-07-24  

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