| 研究課題/領域番号 |
23591682
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| 研究機関 | 東京慈恵会医科大学 |
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研究代表者 |
宮田 久嗣 東京慈恵会医科大学, 医学部, 教授 (70239416)
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| 研究期間 (年度) |
2011-04-28 – 2017-03-31
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| キーワード | 薬物依存 / 行動依存（嗜癖） / 摂取欲求 / 衝動性 / 脳内報酬系の代償性機能低下 / ドパミンD3受容体 / レバーホールディング課題 / ラット |
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| 研究実績の概要 |
従来“依存”では薬物依存が問題であったが、近年、ギャンブルやインターネットなどの行動による依存が注目されている。しかし、両者に共通した病態や神経学的基盤は明らかではない。そこで本研究では、動物実験を用いて、これら二つのタイプの依存の病態と神経学的基盤の解明、および、治療薬開発の可能性を検討する。
平成23年度と24年度の研究からは、依存の中核症状である「物資の欲求」には、従来から提唱されていた脳内報酬系の機能亢進ではなく、逆に“報酬系の代償性機能低下”が重要であることを明らかにした。さらに、報酬系の機能低下は、依存における衝動性に関係していること、さらに、この報酬系の機能低下が、物質と行動の依存の共通の神経学的機序である可能性を示した。
平成25年度には、平成24年度に作成した衝動性の新たな評価系である“レバーホールディング課題”を用いて、“依存衝動のモデル”をラットで作成し、①報酬系の機能低下が、欲求や依存衝動に関係していること、②報酬系の機能低下にはドパミンD3依存が関係していること、③治療薬として、選択的セロトニン再取り込阻害薬のパロキセチンが有効であることを示した。
平成26年度には、行動の依存モデルとして、餌制限したラットでの砂糖水への嗜好性を検討した。この結果、同ラットでは脳内報酬系の機能低下は明らかではなかったものの、ドパミンD3受容体刺激薬のプラミペキソールを用いて、脳内報酬系のドパミン神経機能を低下させたラットでは、砂糖水への嗜好性と衝動性が亢進することが明らかとなった。
以上のことから、“薬物依存”と“行動の依存”に共通した神経基盤として脳内報酬系の機能低下が想定され、特にドパミンD3受容体が関係していることが示唆された。このため、平成27年度の研究では、脳内報酬系の機能低下に注目し、薬物と行動の両タイプの依存に共通した治療薬の開発を目標とする。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
1: 当初の計画以上に進展している
理由
従来は、依存臨床の対象は薬物だけであったが、最近は、ギャンブルやインターネットなどの行動による依存も対象となっている。このような考え方は、両者に症候学的な類似性があることや、共通の治療技法が有効であることが根拠となっている。一方、薬物と行動による依存に共通した神経学的基盤は明らかではない。しかし、両タイプの依存の治療薬開発のためには、この神経学的機序の解明は不可欠である。このため、本研究では、薬物と行動の依存に共通の神経学的基盤を検討し、両者に有効な薬物療法を開発することを目的とする。
初年度である平成23年度には、動物実験を用いて、依存の中核症状である摂取欲求には、一次性強化効果、離脱症状の不快感、環境刺激の二次性強化効果獲得の三種類の要因が関係していることを明らかにした。平成24、25年度の研究において、依存衝動の新たな動物モデル（レバーホールディング課題）をラットで作成し、薬物依存の本質的な症状である“摂取欲求”と“衝動性”には脳内報酬系の代償性機能低下が関係していることを報告した。このことから、行動依存においても、同様の神経学的変化が生じている可能性があるため、平成26年度の研究においては、自然報酬として餌制限したラットにおける砂糖水の影響に注目した。この結果、ドパミンD3受容体刺激薬のプラミペキソールを用いて、脳内報酬系のドパミン神経機能を低下させたラットでは、砂糖水への嗜好性と衝動性が亢進することが明らかとなった。
以上のことから、本研究課題において、薬物と行動という異なる依存に共通する神経学的機序として、脳内報酬系の機能低下が認められた。この知見は、依存の本質的な神経学的基盤に手がかりを与え、また、薬物と行動の依存の新たな治療薬の開発に有用な方向性を与えるものである。このため、平成23年度から26年度までの達成度は「当初の計画以上に進展している」と評価できる。
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| 今後の研究の推進方策 |
平成23年度から26年度の4年間の研究を通して、薬物と行動という異なる依存の神経学的基盤として、脳内報酬系の代償性機能低下が関係している可能性が示唆された。加えて、この報酬系の機能低下が、依存における摂取欲求と衝動性に関係していることが示された。したがって、報酬系の代償性機能低下を改善させる薬物が、依存の治療薬の候補となることが考えられる。
このような研究成果を受けて、平成27年度においては、依存を起こす対象物として、薬物では覚醒剤類似のメチルフェニデート、行動（自然報酬）では80％の餌制限下の砂糖水を用い、本研究課題で作成した依存衝動の動物モデルであるレバーホールディング課題で、新規依存治療薬の候補の効果を検証する。なお、脳内報酬系機能の測定は、脳内自己刺激実験で行う。依存治療薬の候補としては、第一に、脳内報酬系ドパミン神経の安定化をもたらすD3/D2パーシャルアゴニストのBP 897、第二に、扁桃体を経由して二次性強化効果を介してドパミン神経の代償性機能低下を回復させる薬物としてカンナビノイドCB1受容体拮抗薬のリモナバン、第三に、衝動性の非特異的治療薬である選択的セロトニン再取り込み阻害薬のパロキセチンの効果を検討する。以上の実験から、薬物と行動という異なるレパートリーの依存に共通した治療薬の開発を目指す。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
平成26年度の研究では、オペラント実験箱、脳内自己刺激実験装置など、平成25年度までに使用した実験装置を用いたことから、購入したものは、実験動物（ラット）、実験動物の飼育費、薬品など431,417円であり、274,692円を次年度に繰り越した。
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| 次年度使用額の使用計画 |
平成27年度の研究では、動物はSD系雄性ラットを用い、餌投与群、メチルフェニデート投与群、対象群の3群で、1群20匹として60匹購入する。ラットの使用数の根拠は、内側前脳束の電極植え込み手術の成功率が約75％であることから算出した。オペラント実験箱と脳内自己刺激実験の装置は当実験室に設置されていることから、動物関係としてラットの購入費と飼料費が必要となる。消耗品として、埋込型双極電極、埋込型ダストキャップ、埋込型電極ケーブル、フリームービングアーム、薬品として、麻酔薬（ソムノペンチル）、メチルフェニデートを購入する。また、衝動性の実験の解析プログラム・ソフトを購入する。実験補助者をアルバイトとして雇うことから、実験補助費（時給950円）が発生する。以上の研究経費として、平成26年度の繰り越し金274,692円と、平成27年度の研究経費600,000円の合計である874,692円を計上する。
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