複合型蛋白質蓄積症としての認知症疾患の病態解明を目指した病理生化学的研究

2011 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 23591694
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 新井 哲明 筑波大学, 医学医療系, 講師 (90291145)
• 研究期間 (年度): 2011-04-28 – 2014-03-31
• キーワード: 認知症 / 蛋白質 / 蓄積

研究概要

本年度の目的は、前頭側頭葉変性症(frontotemporal lobar degeneration; FTLD)をはじめとする認知症性変性疾患患者脳に異常蓄積した蛋白の性状および複合型蛋白蓄積による病態および臨床症状を明らかにすることである。　まず、発語失行で発症した進行性非流暢性失語(Progressive nonfluent aphasia: PNFA)の剖検例について詳細な免疫組織化学的検索を行った。PNFAの背景病理としては、これまでピック病、進行性核上性麻痺、皮質基底核変性症などのtauopathyの報告が多いが、本例では、リン酸化TDP-43が発語中枢である弁蓋部を中心に広汎に蓄積していることが判明した。以上から、TDP-43蓄積による発語中枢の神経細胞変性が、本例における非流暢性失語の原因であることが示唆された。　次いで、これまでtauの蓄積が主体と考えられてきた石灰沈着を伴うびまん性神経原線維変化病(Diffuse neurofibrillary tangles with calcification : DNTC) の10剖検例について、免疫組織化学的解析を行った。その結果、10例中8例にα-synuclein、6例にリン酸化TDP-43の蓄積が生じていることが明らかになった。特にリン酸化TDP-43が蓄積している例では、脱抑制が高度である傾向が認められた。以上から、DNTCは、tau、α-synuclein、TDP-43の複合型蛋白蓄積症と考えられること、またTDP-43の蓄積はDNTCの臨床像に影響を与えることが示唆された。　以上の検討から、蓄積蛋白の種類、質、程度、分布などが、認知症性変性疾患の病態および臨床症状を規定している可能性が示唆され、さらに症例数を増やした詳細な検討が必要である。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本研究の目的は、認知症性変性疾患の蓄積蛋白の性状および複合型蛋白蓄積による病態および臨床症状を明らかにすることである。まず、発語失行で発症したPNFAの臨床病理学的解析から、リン酸化TDP-43の発語中枢への蓄積が非流暢性失語の原因となる可能性を明らかにした。次いで、これまでtauの蓄積が主体と考えられてきたDNTCについて詳細な免疫組織化学的検討を行い、本疾患がtau、α-synuclein、TDP-43の複合型蛋白蓄積症であること、およびリン酸化TDP-43蓄積が本疾患の脱抑制症状に影響している可能性について明らかにした。これらの解析は、我々が独自に作製した感度の高いリン酸化TDP-43特異抗体を用いた免疫組織化学染色を行ってはじめて可能となった。以上から、現時点で本研究はおおむね順調に進展していると評価できる。

今後の研究の推進方策

認知症性神経変性疾患の臨床病理像と蓄積蛋白との関連性および複合型蛋白蓄積の病態について明らかにするため、FTLD、レビ-小体型認知症、アルツハイマー病などの剖検例を用いた臨床病理学的検討をさらに多数例について行うとともに、凍結脳から蓄積蛋白を抽出し、その生化学的性状についてもさらに解析を進める。　さらに、遺伝子改変マウスの解析にも着手し、蛋白質蓄積の機序および脳機能への影響について検討する。具体的には、ヒトでTDP-43蓄積をきたすことが判明しているグラニュリン遺伝子ノックアウトマウス、tauやTDP-43の過剰発現マウスなどである。

次年度の研究費の使用計画

高感度の免疫組織化学染色用の凍結浮遊切片を作製するための冷却システムを購入する。それ以外は、抗体、染色試薬などの消耗品の購入に当てる。

研究成果

• [雑誌論文] Post mortem cerebrospinal fluid α-synuclein levels are raised in multiple system atrophy and distinguish this from the other α-synucleinopathies, Parkinson’s disease and Dementia with Lewy bodies. (2012)
  • 著者名/発表者名: Foulds PG, Yokota O, Thurston A, Davidson Y, Ahmed Z, Holton J, Thompson JC, Akiyama H, Arai T, Hasegawa M, Gerhard A, Allsop D, Mann DMA
  • 雑誌名: Neurobiol Dis 巻: 45 ページ: 188-195
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of aging on the morphologies of Heschl's gyrus and the superior temporal gyrus in schizophrenia: A postmortem study. (2012)
  • 著者名/発表者名: Torii Y, Iritani S, Sekiguchi H, Habuchi C, Hagikura M, Arai T, Ikeda K, Akiyama H, Ozaki N
  • 雑誌名: Schizophr Res 巻: 134 ページ: 137-142
  • 査読あり
• [雑誌論文] FUS/TLS遺伝子変異による家族性ALS (2011)
  • 著者名/発表者名: 小林禅, 新井哲明, 秋山治彦, 水澤英洋
  • 雑誌名: Clinical Neuroscience 巻: 29 ページ: 734-735
• [雑誌論文] TDP-43分子による新たな認知症群 (2011)
  • 著者名/発表者名: 新井哲明, 細川雅人, 長谷川成人, 秋山治彦, 朝田隆
  • 雑誌名: 精神経誌 巻: 113 ページ: 574-583
• [雑誌論文] Rivastigmineの開発経緯 (2011)
  • 著者名/発表者名: 新井哲明, 朝田隆
  • 雑誌名: 臨床精神薬理 巻: 14 ページ: 1131-1135
• [雑誌論文] ALSD-FTLD-MND-FTLD-U (2011)
  • 著者名/発表者名: 新井哲明, 小林禅, 細川雅人, 長谷川成人, 秋山治彦
  • 雑誌名: Clinical Neuroscience 巻: 29 ページ: 995-998
• [雑誌論文] 前頭側頭葉変性症の分子病理 (2011)
  • 著者名/発表者名: 新井哲明, 山下万貴子, 細川雅人, 野中隆, 小林禅, 長谷川成人, 秋山治彦, 朝田隆
  • 雑誌名: Dementia Japan 巻: 25 ページ: 120-128
• [雑誌論文] 病理構造物の解析からみちびかれた精神神経疾患の新しい考え方 (2011)
  • 著者名/発表者名: 長谷川成人, 新井哲明, 野中隆, 亀谷富由樹, 秋山治彦
  • 雑誌名: 精神医学 巻: 53 ページ: 1201-1206
• [雑誌論文] N-cadherin regulates p38MAPK signaling via association with JLP: Implications for neurodegeneration in Alzheimer’s disease. (2011)
  • 著者名/発表者名: Ando K, Uemura K, Kuzuya A, Maesako M, Asada-Utsugi M, Kubota M, Aoyagi N, Yoshioka K, Okawa K, Inoue H, Kawamata J, Shimohama S, Arai T, Takahashi R, Kinoshita A
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 286 ページ: 7619-28
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinicopathological study of diffuse neurofibrillary tangles with calcification - With special reference to TDP-43 proteinopathy and alpha-synucleinopathy - (2011)
  • 著者名/発表者名: Habuchi C, Iritani S, Sekiguchi H, Torii Y, Ishihara R, Arai T, Hasegawa M, Tsuchiya K, Akiyama H, Shibayama H, Ozaki N
  • 雑誌名: J Neurol Sci 巻: 301 ページ: 77-85
  • 査読あり
• [雑誌論文] FALS with Gly72Ser mutation in SOD1 gene: report of a family including the first autopsy case. (2011)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Z, Tsuchiya K, Kubodera T, Shibata N, Arai T, Miura H, Ishikawa C, Kondo H, Ishizu H, Akiyama H, Mizusawa H
  • 雑誌名: J Neurol Sci 巻: 300 ページ: 9-13
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fatal encephalitis in a case of hypereosinophilic syndrome: MRI and autopsy findings. (2011)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Z, Tsuchiya K, Komachi H, Miki K, Yokota O, Arai T, Hirotomo M, Ishizu H, Akiyama H, Mizusawa H
  • 雑誌名: Intern Med 巻: 50 ページ: 1219-1225
  • 査読あり
• [雑誌論文] Progressive nonfluent aphasia: a rare clinical subtype of FTLD-TDP in Japan. (2011)
  • 著者名/発表者名: Aoki N, Tsuchiya K, Kobayashi Z, Arai T, Togo T, Miyazaki H, Kondo H, Ishizu H, Uchikado H, Katsuse O, Hirayasu Y, Akiyama H
  • 雑誌名: Neuropathology 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1111/j.1440-1789.2011.01253.x.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular dissection of TDP-43 proteinopathies. (2011)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa M, Nonaka T, Tsuji H, Tamaoka A, Yamashita M, Kametani F, Yoshida M, Arai T, Akiyama H
  • 雑誌名: J Mol Neurosci 巻: 45 ページ: 480-485
• [雑誌論文] 生活習慣病および環境因子の関与と予防. 高血圧・高脂血症. (2011)
  • 著者名/発表者名: 新井哲明,朝田隆
  • 雑誌名: 臨床と研究 巻: 88 ページ: 709-713
• [雑誌論文] リバスチグミン (2011)
  • 著者名/発表者名: 新井哲明,朝田隆
  • 雑誌名: Geriat Med 巻: 49 ページ: 767-770
• [雑誌論文] TDP-43 (2011)
  • 著者名/発表者名: 新井哲明
  • 雑誌名: 日本臨床増刊号. 認知症学(上) 巻: 69 ページ: 84-87
• [雑誌論文] TDP-43陽性神経細胞内封入体を伴う前頭側頭葉変性症と認知症を伴う筋萎縮性側索硬化症 (2011)
  • 著者名/発表者名: 岸本由紀，横田修，武田直也，池田智香子，新井哲明
  • 雑誌名: 日本臨床増刊号. 認知症学(下) 巻: 69 ページ: 384-388
• [雑誌論文] アルツハイマー病のサイエンス: 最新の動向 (2011)
  • 著者名/発表者名: 新井哲明,朝田隆
  • 雑誌名: ANTI-AGING MEDICINE 巻: 7 ページ: 704-710
• [学会発表] Histopathological analysis of progranulin knockout mice. (2011)
  • 著者名/発表者名: Arai T, Matsuwaki T, Hasegawa M, Akiyama H, Nonaka T, Hosokawa M, Takahashi S, Mizukami K, Asada T, Nishihara M
  • 学会等名: Alzheimer’s Association International Conference 2011
  • 発表場所: パリ（フランス）
  • 年月日: 2011年7月18日
• [学会発表] Quantitative determination of TDP-43 in cerebrospinal fluid of patients with amyotrophic lateral sclerosis and other neurodegenerative disorders. (2011)
  • 著者名/発表者名: Hosokawa M, Arai T, Nonaka T, Yamashita M, Tsuji H, Hasegawa M, Akiyama H
  • 学会等名: Alzheimer’s Association International Conference 2011
  • 発表場所: パリ（フランス）
  • 年月日: 2011年7月18日
• [学会発表] 前頭側頭葉変性症の最新分類法 - A new classification of frontotemporal lobar degeneration - (2011)
  • 著者名/発表者名: 新井哲明, 朝田隆
  • 学会等名: 第26回日本老年精神医学会(招待講演)
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011年6月6日
• [学会発表] ニューロピルに認められるＦＵＳ陽性微細顆粒について (2011)
  • 著者名/発表者名: 青木直哉, 東晋二, 小林禅, 細川雅人, 近藤ひろみ, 羽賀千恵, 泉山洋子, 都甲崇, 勝瀬大海, 内門大丈, 鈴木京子, 新井哲明, 長谷川成人, 平安良雄, 秋山治彦
  • 学会等名: 第52回日本神経病理学会総会学術研究会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2011年6月4日
• [学会発表] 神経変性疾患における蛋白癌仮説 (2011)
  • 著者名/発表者名: 長谷川成人, 野中隆，辻浩史，山下万貴子，増田雅美，玉岡晃，村山繁雄，新井哲明, 秋山治彦
  • 学会等名: 第52回日本神経学会総会(招待講演)
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2011年5月20日
• [学会発表] Accumulation of phosphorylated and cleaved TDP-43 in frontotemporal lobar degeneration and amyotrophic lateral sclerosis. (2011)
  • 著者名/発表者名: Arai T
  • 学会等名: The First Bonn-Tsukuba Symposium in Medicine(招待講演)
  • 発表場所: 茨城
  • 年月日: 2011年11月3日
• [学会発表] Progranulin reduction affects tau phosphorylation in P301L tau transgenic mice. (2011)
  • 著者名/発表者名: Hosokawa H, Arai T, Nonaka T, Yamashita M, Suzukake M, Matsuwaki T, Nishihara M, Hasegawa M, Akiyama H
  • 学会等名: Neuroscience 2011
  • 発表場所: ワシントン（アメリカ）
  • 年月日: 2011年11月14日
• [学会発表] メチレンブルーによるリン酸化タウ蓄積抑制効果の検討 (2011)
  • 著者名/発表者名: 細川雅人, 新井哲明, 野中隆, 山下万貴子, 鈴掛雅美, 辻浩史, 長谷川成人,秋山治彦
  • 学会等名: 第30回日本認知症学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011年11月11日
• [学会発表] FTLD-TDPおよびALSに蓄積するTDP-43蛋白の凝集体構造に関する解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 辻浩史, 野中隆, 新井哲明,山下万貴子, 亀谷富由樹, 細川雅人, 初田裕幸, 高尾昌樹, 村山繁雄, 齊藤祐子, 長谷川成人, 秋山治彦, Mann DMA, 詫間浩, 玉岡晃
  • 学会等名: 第30回日本認知症学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011年11月11日
• [学会発表] 前頭側頭葉変性症の分子医学 (2011)
  • 著者名/発表者名: 新井哲明
  • 学会等名: 第30回日本認知症学会(招待講演)
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011年11月11日
• [学会発表] 細胞内異常蛋白質の伝播の可能性 (2011)
  • 著者名/発表者名: 長谷川成人, 野中隆, 辻浩史, 増田雅美, 山下万貴子, 玉岡晃, Mann David, 村山繁雄, 新井哲明, 秋山治彦
  • 学会等名: 第30回日本認知症学会(招待講演)
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011年11月11日
• [学会発表] ALS/前頭側頭葉変性症の分子病態機序 (2011)
  • 著者名/発表者名: 長谷川成人, 新井哲明, 野中隆, 亀谷富由樹, 秋山治彦
  • 学会等名: 第28回日本医学会総会(招待講演)
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011年11月
• [学会発表] FTLD-FUSの1剖検例 (2011)
  • 著者名/発表者名: 新井哲明, 岩切雅彦, 水上勝義, 畑中公孝, 袖山紀子, 田中芳郎, 山形晃彦, 石井映美, 朝田隆
  • 学会等名: 第52回日本神経病理学会総会学術研究会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2011-06-03
• [図書] 認知症の薬物療法 (2011)
  • 著者名/発表者名: 新井哲明
  • 総ページ数: 33-45
  • 出版者: 新興医学出版社
• [図書] 認知症診療の実践テクニック－患者・家族にどう向き合うか (2011)
  • 著者名/発表者名: 横田修, 根本清貴, 新井哲明
  • 総ページ数: 82-122
  • 出版者: 医学書院
• [図書] seriesモデル動物利用マニュアル (2011)
  • 著者名/発表者名: 野中隆, 新井哲明, 長谷川成人
  • 総ページ数: 83-89
  • 出版者: LIFE-SCIENCE INFORMATION CENTER