複合型蛋白質蓄積症としての認知症疾患の病態解明を目指した病理生化学的研究

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23591694
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 新井 哲明 筑波大学, 医学医療系, 准教授 (90291145)
• キーワード: 認知症 / 蛋白質 / 蓄積

研究概要

本研究の目的は、認知症性変性疾患患者脳に異常蓄積した蛋白の性状および複合型蛋白蓄積による病態および臨床症状を明らかにすることである。
発語失行で発症した進行性非流暢性失語(Progressive nonfluent aphasia: PNFA)の剖検例について免疫組織化学的検索を行った。PNFAの背景病理としては、これまでピック病、進行性核上性麻痺、皮質基底核変性症などのtauopathyの報告が多いが、 本例では、リン酸化TDP-43が発語中枢である弁蓋部を中心に広汎に蓄積していることが判明した。以上から、TDP-43蓄積による発語中枢の神経細胞変性が、本例における非流暢性失語の原因であることが示唆された。
これまでtauの蓄積が主体と考えられてきた石灰沈着を伴うびまん性神経原線維変化病(Diffuse neurofibrillary tangles with calcification : DNTC) の10剖検例について、免疫組織化学的解析を行った。その結果、10例中8例にα-synuclein、6例にリン 酸化TDP-43の蓄積が生じていることが明らかになった。特にリン酸化TDP-43が蓄積している例では、脱抑制が高度である傾向が認められた。
前頭・側頭葉皮質にFUS陽性の変性神経突起が多発し、下位運動ニューロンにリン酸化TDP-43陽性の神経細胞内封入体が出現するという複合型蛋白蓄積例の存在を初めて明らかにした。この解析結果は、これまで指摘されていなかったFUSとTDP-43の複合型蓄積による運動ニューロン障害を伴う前頭側頭葉型認知症の発症、およびFUSの細胞内蓄積分布の多様性について初めて明らかにした点で意義が深い。
以上から、蓄積蛋白質の複合のパターンおよび蛋白の蓄積部位が、認知症性神経変性疾患の臨床病型形成に影響している可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Ratio and lebel of Aß surrogate in cerebrospinal fluid of familal Alzheimer’s disease patients with presenilin 1 mutations. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tagami S, Okochi M, Yanagida K, Kodama T, Arai T, Kuwano R, Ikeuchi T, Takeda M
  • 雑誌名: Neurodegener Dis 巻: 13 ページ: 166-170
  • 査読あり
• [雑誌論文] Differential diagnosis of amyotrophic lateral sclerosis from Guillain–Barre´ syndrome by quantitative determination of TDP-43 in cerebrospinal fluid. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hosokawa M, Arai T, Yamashita M, Tsuji H, Nonaka T, Masuda-Suzukake M, Tamaoka A, Hasegawa M, Akiyama H
  • 雑誌名: Int J Neurosci 巻: 124 ページ: 344-349
  • 査読あり
• [雑誌論文] Distinct pathways leading to TDP-43-induced cellular dysfunctions. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamashita M, Nonaka T, Hirai S, Miwa A, Okado H, Arai T, Hosokawa M, Akiyama H, Hasegawa M
  • 雑誌名: Hum Mol Genet 巻: in press ページ: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tau accumulation in the nucleus accumbens in tangle-predominant dementia. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kawakami I, Hasegawa M, Arai T, Ikeda K, Oshima K, Niizato K, Aoki N, Omi K, Higashi S, Hosokawa M, Hirayasu Y, Akiyama H
  • 雑誌名: Acta Neuropathol Commun 巻: in press ページ: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] 認知症性疾患の病理・分子対応 (2013)
  • 著者名/発表者名: 新井哲明
  • 雑誌名: Cognition and Dementia 巻: 12 ページ: 48-55
• [雑誌論文] 前頭側頭葉変性症の病理と関連遺伝子 (2013)
  • 著者名/発表者名: 細川雅人,新井哲明
  • 雑誌名: Clinical Neuroscinece 巻: 12 ページ: 1435-1437
• [雑誌論文] Atypical FTLD-FUS associated with ALS-TDP: a case report. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Z, Arai T, Yokota O, Tsuchiya K, Hosokawa M, Oshima K, Niizato K, Akiyama H, Mizusawa H
  • 雑誌名: Neuropathology 巻: 33 ページ: 83-86
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prion-like spreadding of pathological alpha-synuclein in brain. (2013)
  • 著者名/発表者名: Masuda-Suzukake M, Nonaka T, Hosokawa M, Oikawa T, Arai T, Akiyama H, Mann D, Hasegawa M
  • 雑誌名: Brain 巻: 136 ページ: 1128-1138
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prion-like properties of pathological TDP-43 aggregates from diseased brains. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nonaka T, Masuda-Suzukake M, Arai T, Hasegawa Y, Akatsu H, Obi T, Yoshida M, Murayama S, Mann DMA, Akiyama H, Hasegawa M
  • 雑誌名: Cell Rep 巻: 4 ページ: 124-134
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pathological features of FTLD-FUS in a Japanese population: Analyses of nine cases. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Z, Kawakami I, Arai T, Yokota O, Tsuchiya K, Kondo H, Shimomura Y, Haga C, Aoki N, Hasegawa M, Hosokawa M, Oshima K, Niizato K, Ishizu H, Terada S, Onaya M, Ikeda M, Oyanagi K, Nakano I, Murayama S, Akiyama H, Mizusawa H
  • 雑誌名: J Neurol Sci 巻: 335 ページ: 89-95
  • 査読あり
• [雑誌論文] Thalamic hypoperfusion in early stage of progressive supranuclear palsy (Richardson's syndrome): Report of an autopsy-confirmed case. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Z, Akaza M, Ishihara S, Tomimitsu H, Inadome Y, Arai T, Akiyama H, Shintani S
  • 雑誌名: J Neurol Sci 巻: 335 ページ: 224-227
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reducing TDP-43 aggregation does not prevent its cytotoxicity. (2013)
  • 著者名/発表者名: Liu R, Yang G, Nonaka T, Arai T, Jia W, Cynader MS
  • 雑誌名: Acta Neuropathol Commun 巻: 1 ページ: 49
  • 査読あり
• [学会発表] Insoluble TDP-43 prepared from diseased brains has prion-like properties. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nonaka T, Masuda-Suzukake M, Arai T, Hasegawa Y, Akatsu H, Obi T, Yoshida M, Murayama S, Mann D, Akiyama H, Hasegawa M
  • 学会等名: lzheimer’s Association International Conference 2013
  • 発表場所: Boston, USA
  • 年月日: 20130712-20130717
• [学会発表] Alpha-synuclein pathology in the medulla oblongata in association with the reduction of the ventilatory response to hypercapnia in dementia with Lewy bodies and Parkinson’s Disease. (2013)
  • 著者名/発表者名: Takahashi S, Arai T, Mizukami K, Kondo H, Oshima K, Niizato, K, Hosokawa M, Akiyama H, Asada T
  • 学会等名: Alzheimer’s Association International Conference 2013
  • 発表場所: Boston, USA
  • 年月日: 20130712-20130717
• [学会発表] Tau pathology in the parahippocampal region is related to delusion in the elderly: neuropathological study of two autopsy cases. (2013)
  • 著者名/発表者名: Arai T, Kawakami I, Mizukami K, Ikeda K, Oshima K, Niizato K, Kobayashi Z, Hosokawa M, Nonaka T, Hasegawa M, Akiyama H, Asada T
  • 学会等名: Alzheimer’s Association International Conference 2013
  • 発表場所: Boston, USA
  • 年月日: 20130712-20130717
• [学会発表] レビー小体型認知症患者脳不溶性画分の脳内接種は野生型マウス脳にレビー小体様病理を形成させる (2013)
  • 著者名/発表者名: 鈴掛雅美, 野中隆, 細川雅人, 笈川貴行, 新井哲明, 秋山治彦, Mann D, 長谷川成人
  • 学会等名: 第54回日本神経病理学会総会学術研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2013-04-25
• [学会発表] 32歳時に抑うつ症状で発病し舞踏病様不随意運動を伴った認知症例 (2013)
  • 著者名/発表者名: 河上緒, 新井哲明, 新里和弘, 大島健一, 秋山治彦
  • 学会等名: 第54回日本神経病理学会総会学術研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2013-04-24
• [学会発表] Prion-like properties of pathological TDP-43 in diseased brains.
  • 著者名/発表者名: 野中隆, 鈴掛雅美, 新井哲明, 赤津裕泰, 小尾智一, 吉田眞理, 村山繁雄, Mann D, 秋山治彦, 長谷川成人
  • 学会等名: 第54回日本神経病理学会総会学術研究会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] tangle-predominant dementiaの側座核におけ病理学的検討.
  • 著者名/発表者名: 河上緒, 長谷川成人, 新井哲明, 青木直哉, 勝瀬大海, 東晋二, 大島健一, 新里和弘, 近藤ひろみ, 羽賀千恵, 下村洋子, 山下万貴子, 鈴木京子, 平安良雄, 秋山治彦
  • 学会等名: 第54回日本神経病理学会総会学術研究会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] 延髄呼吸中枢病変を認めた進行性核上性麻痺の１剖検例
  • 著者名/発表者名: 小林禅, 赤座実穂, 石原正一郎, 沼沢祥行, 富満弘之, 鵜浦康司, 稲留征典, 新井哲明, 新谷周三
  • 学会等名: 第54回日本神経病理学会総会学術研究会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] 茨城県内２地域における認知症疫学調査の比較
  • 著者名/発表者名: 池嶋千秋, 吉村敦子, 久永明人, 根本清貴, 高橋晶, 文鐘玉, 井上操, 新井哲明, 朝田隆
  • 学会等名: 第28回日本老年精神医学会
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] TDP-43陽性病変のtype分類の意義と限界
  • 著者名/発表者名: 新井哲明
  • 学会等名: 第54回日本神経病理学会総会学術研究会
  • 発表場所: 東京
  • 招待講演
• [学会発表] FTLDの概念
  • 著者名/発表者名: 新井哲明
  • 学会等名: 第14回若年認知症研究会
  • 発表場所: 大阪
  • 招待講演
• [学会発表] タウオパチー病理変化の基礎
  • 著者名/発表者名: 新井哲明
  • 学会等名: 第32回日本認知症学会学術集会
  • 発表場所: 松本
  • 招待講演
• [図書] ICD-10精神科診断ガイドブック (2013)
  • 著者名/発表者名: 新井哲明
  • 総ページ数: 15頁(pp49-63)
  • 出版者: 中山書店
• [図書] 精神・神経の治療薬事典 (2013)
  • 著者名/発表者名: 新井哲明
  • 総ページ数: 300-305
  • 出版者: 総合医学社