外科侵襲後の免疫不全の病態解明と腫瘍免疫に及ぼす影響に関する研究

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23591886
• 研究機関: 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究
• 研究代表者: 小野 聡 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究, 防衛医学研究センター, 准教授 (30531355)
• 研究分担者: 辻本 広紀 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究, 病院, 講師 (80554998) ; 木下 学 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究, 医学教育部医学科専門課程, 准教授 (70531391) ; 宮崎 裕美 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究, 防衛医学研究センター, 助教 (30531636) ; 長谷 和生 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究, 医学教育部医学科専門課程, 教授 (50511268) ; 齋藤 大蔵 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究, 防衛医学研究センター, 教授 (90531632)
• キーワード: 腫瘍免疫 / 感染 / 肝転移 / NK細胞

研究概要

消化器系悪性腫瘍において、術後感染性合併症の発症が長期予後を増悪させるという臨床報告が最近蓄積されてきている。しかし、この観察事象を裏付ける実験的検討はない。そこでその機序解明のため、動物モデルの確立と感染性合併症発症時の宿主の免疫学的検討が不可欠であると考えられる。我々はマウス大腸癌細胞Colon-26を親株とする高肝転移マウスに、盲腸結紮穿刺法 (cecal ligation and puncture model；以下CLP)による腹膜炎敗血症モデルを作成し、肝転移に及ぼす影響について検討した。その結果、敗血症マウスでは腫瘍接種後７日目に肝転移を認め、14日後には多数の肝転移が認められたのに対し、非敗血症マウスでは少数の肝転移のみであった。そこで肝臓でのinterleukin-12濃度や抗腫瘍活性を比較したところ、敗血症群では非敗血症群に比べ有意に低値で、さらに敗血症群では肝単核球数の有意な減少、特にnatural killer(NK)細胞の分画が著明に低下していることが明らかになった。そこでNK細胞のパーフォリン・グランザイム活性を検討したところ、やはり敗血症群で肝NK細胞におけるパーフォリン陽性細胞数が有意に低値であった。以上の結果から、敗血症時の肝内におけるIL-12p70産生能低下は、NK細胞やNKT細胞などを介したインターフェロンγの産生低下につながり、それがNK細胞の不活化につながっている可能性が考えられる。
今回検討では、高肝転移＋CLPモデルマウスを用いて、感染性侵襲が腫瘍の肝転移促進にどのように関与しているのかを、宿主側の肝におけるNK細胞数・機能低下という観点から明らかにすることができた。したがって、今後はNK細胞の賦活化が感染性侵襲をともなう担癌患者に対する抗腫瘍治療戦略の一手段となる可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Removal of increased circulating CD4+CD25+Foxp3+ regulatory T cells in patients with septic shock using hemoperfusion with polymyxin B-immobilized fibers (2013)
  • 著者名/発表者名: Ono S, Tsujimoto H, Kinoshita M, Miyazaki H, Hase K, Saitoh D, et al.
  • 雑誌名: Surgery 巻: 153 ページ: 262-271
  • 査読あり
• [雑誌論文] Immunoenhancing therapy with interleukin-18 against bacterial infection in immunocompromised hosts after severe surgical stress (2013)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita M, Miyazaki H, Ono S, Seki S
  • 雑誌名: J Leukoc Biol 巻: 93 ページ: 689-698
  • 査読あり
• [雑誌論文] Predictive value of pleural and serum interleukin-6 levels for pneumonia and hypo-oxygenations after esophagectomy (2013)
  • 著者名/発表者名: Tsujimoto H, Takahata R, Nomura S, Kumano I, Matsumoto Y, Yoshida K, Hiraki S, Aosasa S, Ono S,Yamamoto J, Hase K.
  • 雑誌名: J Surg Res 巻: 182 ページ: e61-67
  • 査読あり
• [雑誌論文] Glucocorticoid receptor-dependent immunomodulatory effect of ursodeoxycholic acid on liver lymphocytes in mice (2013)
  • 著者名/発表者名: Takigawa T, Miyazaki H, Kinoshita M, Kawarabayashi N, Nishiyama K, Hatsuse K, Ono S, Saitoh D, Seki S, Yamamoto J
  • 雑誌名: Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 巻: 305 ページ: G427-438
  • 査読あり
• [雑誌論文] Elevated preoperative C-reactive protein levels are a risk factor for the development of postoperative infectious complications following elective colorectal surgery (2013)
  • 著者名/発表者名: Kubo T, Ono S, Ueno H, Shinto E, Yamamoto J, Hase K
  • 雑誌名: Langenbeck's Arch Surg 巻: 398 ページ: 965-971
  • 査読あり
• [雑誌論文] 特集：免疫不全と重症感染症-その病態と対策- 大侵襲手術周術期患者におけるimmunoparalysisと重症感染症 (2013)
  • 著者名/発表者名: 小野 聡、平木修一、高畑りさ、木村暁史、辻本広紀、齋藤大蔵
  • 雑誌名: ICUとCCU 巻: 37 ページ: 593-602
• [学会発表] 外科侵襲後の生体反応の特性と対策 (2014)
  • 著者名/発表者名: 小野 聡
  • 学会等名: 産業医科大学学内講演会
  • 発表場所: 北九州市
  • 年月日: 20140120-20140120
  • 招待講演
• [学会発表] 免疫機能からみた周術期管理のトピックスｰ腸管は本当に重要か- (2013)
  • 著者名/発表者名: 小野 聡
  • 学会等名: 第11回秋田県NST研究会
  • 発表場所: 秋田市
  • 年月日: 20131130-20131130
  • 招待講演
• [学会発表] 消化器外科周術期の病態解析におけるEndotoxin Activity Assay測定の意義に関する検討 (2013)
  • 著者名/発表者名: 小野 聡、久保 徹、高畑りさ、木村暁史、松本佑介、吉田一路、平木修一、辻本広紀、青笹季文、長谷和生
  • 学会等名: 第68回日本消化器外科学会総会
  • 発表場所: 宮崎
  • 年月日: 20130717-20130719
• [学会発表] 手術侵襲の軽減は癌の長期予後を改善するか？ (2013)
  • 著者名/発表者名: 小野 聡
  • 学会等名: 兵庫県消化器外科研究会2013
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20130621-20130621
  • 招待講演
• [学会発表] The Predictive Value of Endotoxin Activity Assay for The Incidence of Postoperative Infectious Complications Following Elective Gastrointestinal Surgery (2013)
  • 著者名/発表者名: Ono S, Miyazaki H, Tsujimoto H, Kinoshita M, Hase K, Saitoh D, et al.
  • 学会等名: Thirty-sixth Annual Conference on Shock
  • 発表場所: San Diego, California, USA
  • 年月日: 20130600
• [学会発表] (ランチョン）血液凝固線溶系の変動と免疫応答からみた外傷後の生体反応の特性 (2013)
  • 著者名/発表者名: 小野 聡
  • 学会等名: 第27回日本外傷学会総会・学術集会
  • 発表場所: 久留米
  • 年月日: 20130523-20130524
  • 招待講演
• [学会発表] (シンポジウム）外科侵襲後の免疫応答の病態解析とその対策に関する研究 (2013)
  • 著者名/発表者名: 小野 聡、辻本広紀、平木修一、高畑りさ、木村暁史、久保 徹、松本佑介、吉田一路、堀口寛之、野村信介、青笹季文、木下 学、山本順司、長谷和生、齋藤大蔵
  • 学会等名: 第113回日本外科学会定期学術集会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 20130411-20130413
  • 招待講演
• [図書] 敗血症（セプシス） 救命治療の最前線 セプシス治療薬の日本での活用 (2014)
  • 著者名/発表者名: 小野 聡
  • 総ページ数: 399
  • 出版者: 医薬ジャーナル社