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2013 年度 実績報告書

BTG2発現低下による乳癌悪性化および上皮間葉転換・幹細胞増加のメカニズムの検討

研究課題

研究課題/領域番号 23591906
研究機関順天堂大学

研究代表者

高橋 史行  順天堂大学, 医学部, 准教授 (70327823)

研究分担者 奈良 武司  順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (40276473)
キーワード乳癌 / BTG2 / EMT / 幹細胞 / microRNA
研究概要

上皮間葉転換 (EMT)や幹細胞の存在は乳癌の進展や転移・治療抵抗性を考えていく上で非常に重要である。乳癌においてはCD44+ CD24-/low細胞集団は自己複製能を持つ癌幹細胞を多く含む分画であり、これら幹細胞様集団の生成とEMTには密接な関連があることが知られている。またmiR141、200cなどのmicroRNAsはTGFb2やEMT誘導因子ZEB1の発現を制御し、EMTや幹細胞性維持のメカニズムに重要な役割を演じている。一方、BTG2はBTG/Tob蛋白質ファミリーの一員で、乳腺上皮細胞に高発現している。BTG2発現は正常乳腺組織と比べて乳癌において著しく低下しており、このBTG2発現低下は乳癌の病理学的分化度やサイズと有意に相関があることも報告されている。我々は本研究においてShRNAによるBTG2遺伝子Knockdownはヒト乳腺上皮細胞であるMCF10AやHMECにおいて、EMT発症に密接な関連のあるmiR141やmiR200cなどのmicroRNAs発現をほぼ完全に抑制し、TGFb2発現上昇やSmad2リン酸化などTGFb pathwayを活性化させてEMTを惹起すること、また幹細胞様能力を持つCD44+ CD24-/low細胞集団分画を顕著に増加させることを見出した。またBTG2遺伝子KnockdownはHER2/HER3の活性化やAKT pathwayの活性化を誘導した。In vivoにおいてもH-Ras v12遺伝子を導入したMCF10A細胞のマウス乳腺への同所移植において、BTG2 Knockdownは肺・肝臓・骨髄への遠隔転移を著明に促進し、これらはHER2陽性の乳癌患者で効果が高いことが知られている分子標的治療薬Lapatinibの投与により著明に抑制された。さらに我々はBTG2 knockdownによって惹起されたEMTは、miR200cやBTG2のRestorationによってReverseされることも確認した。これらの結果は、BTG2発現の低下は乳癌の悪性化、転移に関与しており、BTG2発現の低下している乳癌患者の治療にmiR200cやBTG2遺伝子のRestorationが有効である可能性を強く示唆している。

  • 研究成果

    (7件)

すべて 2014 2013

すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 3件) 学会発表 (4件)

  • [雑誌論文] Hypoxia increases gefitinib-resistant lung cancer stem cells through the activation of insulin-like growth factor 1 receptor.2014

    • 著者名/発表者名
      Murakami A, Takahashi F, et al.
    • 雑誌名

      PLoS One

      巻: 28 ページ: e86459

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0086459. eCollection 2014.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Genistein attenuates hypoxic pulmonary hypertension via NO and erythropoietin system2014

    • 著者名/発表者名
      Kuriyama S, Morio Y, Toba M, Nagaoka T, Takahashi F, et al.
    • 雑誌名

      Am J Physiol - Lung Cell Mol Physiol

      巻: in press ページ: in press

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Tocilizumab, anti-interleukin 6 receptor antibody, the new approach to cancer cachexia.2013

    • 著者名/発表者名
      Ando K, Takahashi F, et al.
    • 雑誌名

      J Clin Oncol

      巻: 31 ページ: e69-72

    • DOI

      10.1200/JCO.2012.44.2020.

    • 査読あり
  • [学会発表] Role of ZEB1 in hypoxia-induced epithelial mesenchymal transisition and stem cell features in NSCLC. (English poster session).2013

    • 著者名/発表者名
      Nurwidya F, Takahashi F, et al.
    • 学会等名
      日本肺癌学会
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      20131121-20131122
  • [学会発表] Tranilast inhibits pulmonary fibrosis by suppressing TGFβ-mediated extracellular matrix protein production.2013

    • 著者名/発表者名
      Kato M, Takahashi F, et al.
    • 学会等名
      Asian Pacific Society of Respirology
    • 発表場所
      横浜
    • 年月日
      20131111-20131114
  • [学会発表] Hypoxia increases gefitinib-resistant lung cancer stem cells through the activation of insulin-like growth factor 1 receptor.2013

    • 著者名/発表者名
      Murakami A, Takahashi F, et al.
    • 学会等名
      Asian Pacific Society of Respirology
    • 発表場所
      横浜
    • 年月日
      20131111-20131114
  • [学会発表] Knockdown of zinc-finger E-box-binding homeobox 1 (ZEB1) reduces stem cells characteristic of gefitinib-resistant-persisters of PC9 cells.2013

    • 著者名/発表者名
      Nurwidya F, Takahashi F, et al.
    • 学会等名
      Asian Pacific Society of Respirology
    • 発表場所
      横浜
    • 年月日
      20131111-20131114

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公開日: 2015-05-28  

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