突然変異遺伝子を標的とした新規癌免疫療法の開発：ＫＲＡＳおよびＥＧＦＲでの解析

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23591913
• 研究機関: 久留米大学
• 研究代表者: 笹田 哲朗 久留米大学, 医学部, 准教授 (70293967)
• キーワード: 免疫療法 / 突然変異遺伝子 / T細胞エピトープ / ペプチドワクチン / 上皮成長因子受容体（EGFR） / KRAS

研究概要

1. HLA-A2陽性の非小細胞肺がん患者22人の末梢血単核球を用いて、昨年度までに同定したEGFR T790M配列を含む2種のHLA-A2拘束性抗原エピトープ（アミノ酸配列はMQLMPFGCLL, LIMQLMPFGCL）に対する免疫反応とT790M変異の有無（末梢血中の遊離DNAを用いてdigital PCR法にて検出）との相関を検討した。抗原エピトープに対して免疫反応を示さない患者15人中9人（60%)がT790M変異を有していたが、免疫反応を示す患者では7人中1人（14%)のみがT790M変異を有していた。この結果から、これらの抗原エピトープに対する免疫反応がT790M変異の誘導を抑制している可能性が示唆された。
２．KRAS変異配列（G12C）を含むHLA-A2結合ペプチド（1種）の存在下にHLA-A2陽性健常者の末梢血単核球を培養したところ、9人中1人にペプチド特異的なＴ細胞の誘導が可能であった。この抗原エピトープ及び昨年度に免疫原性を確認した2種のKRAS変異配列（G12VあるいはG12A）を含むHLA-A2結合ペプチドに特異的なＴ細胞が、それぞれのKRAS変異配列（G12C、G12V、G12A）陽性でかつHLA-A2を発現した大腸がん細胞株へ反応するかどうかを検討した。G12V配列を含む抗原エピトープに特異的なＴ細胞はG12V陽性かつHLA-A2を発現した大腸がん細胞株と反応してサイトカインを分泌したが、G12C配列あるいはG12A配列を含む抗原エピトープに特異的なＴ細胞はそれぞれの変異が陽性でかつHLA-A2を発現した大腸がん細胞株に反応しなかった。以上の結果より、G12V配列を含む抗原エピトープはHLA-A2結合ペプチドとしてがん細胞表面に発現しているが、G12C配列あるいはG12A配列を含む抗原エピトープはがん細胞表面には発現していないものと示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Feasibility study of personalized peptide vaccination for recurrent ovarian cancer patients. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kawano K, Tsuda N, Matsueda S, Sasada T, Watanabe N, Ushijima K, Yamaguchi T, Yokomine M, Itoh K, Yamada A, Kamura T.
  • 雑誌名: Immunopharmacol Immunotoxicol. 巻: 36 ページ: in press
  • DOI: 10.3109/08923973.2014.913617
  • 査読あり
• [雑誌論文] Personalized Peptide Vaccine for Treatment of Advanced Cancer. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sasada T, Yamada A, Noguchi M, Itoh K.
  • 雑誌名: Curr Med Chem. 巻: 21 ページ: in press
  • DOI: 10.2174/0929867321666140205132936
  • 査読あり
• [雑誌論文] Humoral immune responses to EGFR-derived peptides predict progression-free and overall survival of non-small cell lung cancer patients receiving gefitinib. (2014)
  • 著者名/発表者名: Azuma K, Komatsu N, Hattori S, Matsueda S, Kawahara A, Sasada T, Itoh K, Hoshino T.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 9 ページ: e86667
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0086667. eCollection 2014.
  • 査読あり
• [雑誌論文] EGFR T790M mutation as a possible target for immunotherapy; identification of HLA-A*0201-restricted T cell epitopes derived from the EGFR T790M mutation. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamada T, Azuma K, Muta E, Kim J, Sugawara S, Zhang GL, Matsueda S, Kasama-Kawaguchi Y, Yamashita Y, Yamashita T, Nishio K, Itoh K, Hoshino T, Sasada T
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 8 ページ: e78389
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0078389. eCollection 2013.
  • 査読あり
• [雑誌論文] A phase II trial of personalized peptide vaccination in castration-resistant prostate cancer patients: prolongation of prostate-specific antigen doubling time. (2013)
  • 著者名/発表者名: Noguchi M, Moriya F, Suekane S, Ohnishi R, Matsueda S, Sasada T, Yamada A, Itoh K.
  • 雑誌名: BMC Cancer. 巻: 13 ページ: 613
  • DOI: 10.1186/1471-2407-13-613.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Juzentaihoto Failed to Augment Antigen-Specific Immunity but Prevented Deterioration of Patients' Conditions in Advanced Pancreatic Cancer under Personalized Peptide Vaccine. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yutani S, Komatsu N, Matsueda S, Yoshitomi M, Shirahama T, Yamada A, Itoh K, Sasada T.
  • 雑誌名: Evid Based Complement Alternat Med. 巻: 2013 ページ: 981717
  • DOI: 10.1155/2013/981717. Epub 2013 Jun 10.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phase II study of personalized peptide vaccination for refractory bone and soft tissue sarcoma patients. (2013)
  • 著者名/発表者名: Takahashi R, Ishibashi Y, Hiraoka K, Matsueda S, Kawano K, Kawahara A, Kage M, Ohshima K, Yamanaka R, Shichijo S, Shirouzu K, Itoh K, Sasada T.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 104 ページ: 1285-1294
  • DOI: 10.1111/cas.12226. Epub 2013 Aug 6.
  • 査読あり
• [雑誌論文] A phase II study of a personalized peptide vaccination for chemotherapy-resistant advanced pancreatic cancer patients. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yutani S, Komatsu N, Yoshitomi M, Matsueda S, Yonemoto K, Mine T, Noguchi M, Ishihara Y, Yamada A, Itoh K, Sasada T.
  • 雑誌名: Oncol Rep 巻: 30 ページ: 1094-1100
  • DOI: 10.3892/or.2013.2556. Epub 2013 Jun 20.
  • 査読あり
• [雑誌論文] テーラーメイドがんペプチドワクチン療法 (2013)
  • 著者名/発表者名: 笹田哲朗
  • 雑誌名: ライフライン21 がんの先進医療 巻: 11 ページ: 45-48
• [学会発表] EGFR T790M mutation as a novel target for immunotherapy against EGFR-TKI-resistant non-small cell lung cancer. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sasada T, Yamada T, Azuma K, Matsueda S, Itoh K.
  • 学会等名: 28th Annual Meeting of Society for Immunotherapy of Cancer (SITC).
  • 発表場所: National Harbor, MD, USA
  • 年月日: 20131106-20131110
• [学会発表] Association of haptoglobin genetic polymorphism with overall survival in advanced castration-resistant prostate cancer patients with personalized peptide vaccination. (2013)
  • 著者名/発表者名: Komatsu N, Pang X, Araki H, Koda Y, Soejima K, Sasada T, Tashiro K, Kuhara S, Itoh1 K.
  • 学会等名: 28th Annual Meeting of Society for Immunotherapy of Cancer (SITC).
  • 発表場所: National Harbor, MD, USA
  • 年月日: 20131106-20131110
• [学会発表] 去勢抵抗性前立腺がんに対するペプチドワクチン療法 (2013)
  • 著者名/発表者名: 野口正典、末金茂高、守屋普久子、笹田哲朗、山田 亮、伊東恭悟
  • 学会等名: 第78回日本泌尿器科学会東部総会
  • 発表場所: 新潟市
  • 年月日: 20131017-20131019
  • 招待講演
• [学会発表] Phase I trial of a novel cancer vaccine consisting of 20 mixed peptides in patients with castration-resistant prostate cancer. (2013)
  • 著者名/発表者名: Noguchi M, Arai G, Matsumoto K, Naito S, Moriya F, Suekane S, Sasada T, Yamada A, Itoh K.
  • 学会等名: 33rd Congress of the Societe Internationale d’Urologie (SIU).
  • 発表場所: Vancouver, BC, USA
  • 年月日: 20130908-20130912
• [学会発表] 去勢抵抗性前立腺がんに対するペプチドワクチン療法 (2013)
  • 著者名/発表者名: 野口正典、末金茂高、守屋普久子、笹田哲朗、山田 亮、伊東恭悟
  • 学会等名: 第11回日本臨床腫瘍学会学術総会
  • 発表場所: 仙台市
  • 年月日: 20130829-20130831
  • 招待講演
• [学会発表] 膵臓癌に対する十全大補湯のテーラーメイドペプチドワクチン療法への免疫増強効果の検討 (2013)
  • 著者名/発表者名: 山田哲平、笹田哲朗、伊東恭悟
  • 学会等名: 第68回日本消化器外科学会総会
  • 発表場所: 宮崎市
  • 年月日: 20130717-20130719
• [学会発表] Phase II study of personalized peptide vaccination for cisplatin-based chemotherapy resistant advanced urothelial carcinoma patients. (2013)
  • 著者名/発表者名: Suekane S, Noguchi M, Moriya F, Sasada T, Matsuoka K Itoh K.
  • 学会等名: 2013 AUA Annual Meeting
  • 発表場所: San Diego, CA, USA
  • 年月日: 20130504-20130508
• [学会発表] 標準治療抵抗性大腸癌に対するテーラーメイド癌ペプチドワクチン療法の検討 (2013)
  • 著者名/発表者名: 山田哲平、笹田哲朗、伊東恭悟
  • 学会等名: 第117回日本外科学会定期学術集会
  • 発表場所: 福岡市
  • 年月日: 20130411-20130413
• [学会発表] 再燃前立腺がんを対象としたテーラーメイドペプチドワクチン療法における一塩基多型(SNPs)解析による予後予測マーカーの探索
  • 著者名/発表者名: 小松誠和、Xiaoliang Pang、荒木啓充、高木真理、宮田有英、松枝智子、笹田哲朗、田代康介、久原哲、伊東恭悟
  • 学会等名: 第17回日本がん免疫学会総会
  • 発表場所: 宇部市
• [学会発表] EGFR T790M Mutation as a Novel Target for Immunotherapy against EGFR-TKI-resistant Non-Small Cell Lung Cancer.
  • 著者名/発表者名: Teppei YAMADA, Koichi AZUMA, Shunichi SUGAWARA, Satoko MATSUEDA, Yuichi YAMASHITA, Kyogo ITOH, Tetsuro SASADA
  • 学会等名: 第17回日本がん免疫学会総会
  • 発表場所: 宇部市
• [学会発表] 再燃前立腺がん患者の遺伝子発現プロファイルに基づくテーラーメイドペプチドワクチン適格性診断マーカーの同定
  • 著者名/発表者名: 荒木啓充、Pang Xiaoliang、高木真理、宮田有英、小松誠和、松枝智子、伊東恭悟、笹田哲朗、田代康介、久原哲
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜市
• [学会発表] ヒトパピローマウイルス様粒子ワクチン投与により免疫原性を示すHPV16型L1由来ペプチドエピトープの同定
  • 著者名/発表者名: 松枝智子、横峯正人、福井章正、河野光一郎、津田尚武、七條茂樹、笹田哲朗、牛島公生、伊東恭悟、嘉村敏治
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜市
• [学会発表] EGFR T790M-derived T Cell Epitopes as a Target for Immunotherapy against EGFR-TKI-resistant Non-Small Cell Lung Cancer
  • 著者名/発表者名: Teppei Yamada, Koichi Azuma, Shunichi Sugawara, Satoko Matsueda, Yuichi Yamashita, Kyogo Itoh, Tetsuro Sasada
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜市
• [学会発表] 去勢抵抗性前立腺がん患者を対象とした20ペプチド混合ワクチンの第1相臨床試験
  • 著者名/発表者名: 山田亮、野口正典、笹田哲朗、小松誠和、松枝智子、伊東恭悟
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜市
• [学会発表] 乳癌テーラーメイドペプチドワクチン療法後の免疫組織学的検討
  • 著者名/発表者名: 唐宇飛、高橋龍司、岩熊伸高、竹中美貴、高良慶子、白水和雄、松枝智子、笹田哲朗、伊東恭悟
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜市
• [学会発表] CTLエピトープワクチン療法
  • 著者名/発表者名: 伊東恭悟、山田亮、植村天受、笹田哲朗、野口正典
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜市
  • 招待講演
• [図書] Molecular Vaccines - From Prophylaxis to Therapy. (2013)
  • 著者名/発表者名: Komatsu N, Matsueda S, Noguchi M, Yamada A, Itoh K, Sasada T
  • 総ページ数: 447 (p361-p369)
  • 出版者: Springer-Verlag Wien
• [産業財産権] 上皮成長因子受容体のT790M点突然変異配列に由来する抗原ペプチド (2013)
  • 発明者名: 笹田哲朗、中面哲也、大藤和也
  • 権利者名: 久留米大学、国立がんセンター
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: PCT/JP2013/071499
  • 出願年月日: 2013-08-08
  • 外国