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2012 年度 実施状況報告書

大腸癌における細胞分裂期チェックポイント異常の系統的解明と分子標的治療への応用

研究課題

研究課題/領域番号 23591964
研究機関九州大学

研究代表者

鴻江 俊治  九州大学, 医学(系)研究科(研究院), 共同研究員 (30215199)

研究分担者 掛地 吉弘  神戸大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (80284488)
辻谷 俊一  独立行政法人国立国際医療研究センター, その他部局等, その他 (30188544)
森田 勝  九州大学, 大学病院, 講師 (30294937)
大賀 丈史  独立行政法人国立病院機構福岡東医療センター(臨床研究部), その他部局等, その他 (60335958)
北尾 洋之  九州大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (30368617)
江頭 明典  独立行政法人国立病院機構(九州がんセンター臨床研究センター), その他部局等, その他 (00419524)
園田 英人  九州大学, 大学病院, その他 (00465725)
キーワード大腸癌 / ゲノム不安定性 / BUBR1
研究概要

大腸癌治療における新たな分子標的を策定することを目標として、細胞分裂期のスピンドル(紡錘体)チェックポイント機構の異常に関し、BUBR1を中心に系統的に解析した。H23~24年度は、大腸癌切除標本組織におけるゲノム不安定性(染色体不安定性およびマイクロサテライト不安定性)の系統的解析を行った。
【方法】1)大腸癌切除標本140例を用いて、染色体不安定性の形質としてDNA ploidyをLaser Scanning Cytometryを使用し、解析した。2)マイクロサテライト不安定性の形質としてmicrosatellite instability (MSI)を高分解能蛍光マイクロサテライト解析法により評価した。3)細胞分裂期スピンドルチェックポイント因子の発現の解析としてBUBR1のモノクローナル抗体を用いた免疫組織化学染色によりBUBR1の蛋白発現レベルを解析した。さらに関連遺伝子としてp53発現異常およびTP53遺伝子変異を解析した。
【結果】①BUBR1高発現94症例のうち68例(72.3%)がDNA aneuploidy;低発現46症例のうち24例(52.2%)のみがDNA aneuploidyと有意に低い頻度であった。②BUBR1高発現94症例のうち49例(52.1%)にp53発現異常;低発現46症例のうち15例(32.6%)のみがp53発現異常を示した。さらに相関して、TP53遺伝子変異はBUBR1高発現症例で38例(40.4%);低発現症例で10例(21.7%)。③BUBR1高発現94症例のうち、わずか9例(9.6%)がMSI;低発現46症例のうち、12例(26.1%)がMSIを示し、有意に高い頻度であった。
以上より、大腸癌においてCIN型に認められるaneuploidyにBUBR1およびp53発現異常が関与している可能性が示唆された。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

ゲノム不安定性の検討として、Laser Scanning Cytometryを使用したDNA ploidyの解析により染色体不安定性を、また、高分解能蛍光マイクロサテライト解析法によるmicrosatellite instability (MSI)からマイクロサテライト不安定性を140例すべてにおいて明らかにした。さらに、細胞分裂期スピンドルチェックポイント因子としてBUBR1の発現を免疫組織化学染色により解析した。さらに関連する遺伝子としてp53の発現異常とTP53遺伝子変異の解析を終了した。しかしながら、その他の遺伝子として、MAD2, Aurora A, Aurora B, Plk1の発現解析が行われていない。この点はH24年度の計画であったから、研究進捗がやや遅れている。

今後の研究の推進方策

H24年度までの研究はやや遅れているが進んでいる。また、研究結果は当初の推定どおりであった。したがって、H25年度は当初の計画どおりに遂行する。
大腸癌切除標本組織における細胞分裂期スピンドルチェックポイント因子の発現を免疫組織化学染色により系統的に解析する。H24年度までにBUBR1の発現解析は終了したので、H24年度は、その他の因子として、MAD2, Aurora A, Aurora B, Plk1の発現レベルを解析する。

次年度の研究費の使用計画

H24年度同様、研究の遂行に必要な実験機器等は現有設備で行うことができるので、当初の予定どおり、設備備品費は不要である。申請する金額のほとんどは免疫組織化学染色を遂行するために必要な抗体および試薬等の消耗品費である。また、H24年度の研究結果を国内学会にて報告するため、旅費を計上した。

  • 研究成果

    (17件)

すべて 2012

すべて 雑誌論文 (11件) (うち査読あり 11件) 学会発表 (6件)

  • [雑誌論文] ATR-Chk1 signaling pathway and homologous recombinational repair protect cells2012

    • 著者名/発表者名
      Fujinaka Y., Matsuoka K., Iimori M., Tuul M., Sakasai R., Yoshinaga K., Saeki H., Morita M., Kakeji Y.,
    • 雑誌名

      DNA Repair (Amst)

      巻: 11(3) ページ: 247-58

    • DOI

      doi: 10.1016/j.dnarep.2011.11.005. Epub 2011 Dec 20.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] FANCJ Expression Predicts the Response to 5-Fluorouracil-Based Chemotherapy in MLH1-Proficient Colorectal Cancer.2012

    • 著者名/発表者名
      Nakanishi R., Kitao H., Fujinaka Y., Yamashita N.,Iimori M., Tokunaga E., Yamashita N., Morita M., Kakeji Y., Maehara Y.
    • 雑誌名

      Ann Surg Oncol

      巻: 19(11) ページ: 3627-35

    • DOI

      doi: 10.1245/s10434-012-2349-8. Epub 2012 Apr 12.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] The Q Motif of Fanconi Anemia Group J Protein (FANCJ) DNA Helicase Regulates Its Dimerization, DNA Binding, and DNA Repair Function.2012

    • 著者名/発表者名
      Wu Y., Sommers JA., Loiland JA., Kitao H., Kuper J., Kisker C., Brosh RM Jr.
    • 雑誌名

      J Biol Chem

      巻: 287(26) ページ: 21699-716

    • DOI

      doi: 10.1074/jbc.M112.351338. Epub 2012 May 10.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Clinical aspect and molecular mechanism of DNA aneuploidy in gastric cancers.2012

    • 著者名/発表者名
      Oki E., Hisamatsu Y., Ando K., Saeki H.,Kakeji Y., Maehara Y.
    • 雑誌名

      J Gastroenterol

      巻: 47(4) ページ: 351-8

    • DOI

      doi: 10.1007/s00535-012-0565-4. Epub 2012 Mar 9.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] CtIP- and ATR-dependent FANCJ phosphorylation in response to DNA strand breaks mediated by DNA replication.2012

    • 著者名/発表者名
      Sakasai R., Sakai A., Iimori M., Kiyonari S., Matsuoka K., Kakeji Y., Kitao H., Maehara Y.
    • 雑誌名

      Genes Cells

      巻: 17(12) ページ: 962-70

    • DOI

      doi: 10.1111/gtc.12011. Epub 2012 Nov 15.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Histone chaperone activity of Fanconi anemia proteins, FANCD2 and FANCI, is required for DNA crosslink repair.2012

    • 著者名/発表者名
      Sato K., Ishiai M., Toda K., Furukoshi S., Osakabe A., Tachiwana H., Takizawa Y., Kagawa W., Kitao H.,Dohmae N., Obuse C., Kimura H., Takata M., Kurumizaka H.
    • 雑誌名

      EMBO J

      巻: 31(17) ページ: 3524-36

    • DOI

      doi: 10.1038/emboj.2012.197. Epub 2012 Jul 24.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] PARP and CSB modulate the processing of transcription-mediated DNA strand breaks.2012

    • 著者名/発表者名
      Sakai A., Sakasai R., Kakeji Y., Kitao H., Maehara Y.
    • 雑誌名

      Genes Genetic Systems

      巻: 87(4) ページ: 265-72

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Prognostic relevance of KRAS and BRAF mutations in Japanese patients with colorectal cancer.2012

    • 著者名/発表者名
      Nakanishi R., Harada J., Tuul M., Zhao Y., Ando K., Saeki H., Oki E., Ohga T., Kitao H., Kakeji Y.,
    • 雑誌名

      Int J Clin Oncol

      巻: Nov 29 ページ: ahead of print

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Relationship between expression of apoptosis-related proteins and the efficacy of postoperative chemotherapy in patients with T3 gastric cancer.2012

    • 著者名/発表者名
      Tsujitani S., Saito H., Wakatsuki T., Ikeguchi M., Shirabe K., Morita M., Kakeji Y., Yano T., Maehara Y.
    • 雑誌名

      Surg Today

      巻: 42(3) ページ: 225-32

    • DOI

      doi: 10.1007/s00595-011-0062-z. Epub 2011 Dec 6.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] 胃癌における紡錘体形成チェックポイントタンパク質の発現異常とDNA aneuploidy2012

    • 著者名/発表者名
      安藤 幸滋、北尾 洋之、飯森 真人、沖  英次、佐伯 浩司、大賀 丈史、掛地 吉弘、辻谷 俊一、鴻江 俊治、前原 喜彦
    • 雑誌名

      胃がんperspective

      巻: 5(1) ページ: 224

    • 査読あり
  • [雑誌論文] 消化器癌におけるDNA aneuploidy の意義2012

    • 著者名/発表者名
      安藤 幸滋、趙岩、沖 英次、北尾 洋之、佐伯 浩司、掛地吉 弘、木村 和恵、井田  智、森田  勝、楠本 哲也、前原 喜彦
    • 雑誌名

      CYTOMETRY RESEARCH

      巻: 22(2) ページ: 15-20

    • 査読あり
  • [学会発表] FANCJ expression predicts the response to 5-fluorouracil-based chemotherapy in MLH1-proficient colorectal cancer.2012

    • 著者名/発表者名
      Nakanishi R., Kitao H., Fujinaka Y., Yamashita N., Iimori M., Tokunaga E., Yamashita N., Morita M., Kakeji Y., Maehara Y.
    • 学会等名
      The 8th International Symposium on Cancer Research and Therapy
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      20121109-20121110
  • [学会発表] 胃癌におけるDNA ploidyと紡錘体形成チェックポイントタンパク質BUBR1の発現2012

    • 著者名/発表者名
      安藤 幸滋、掛地 吉弘、中西 良太、久松 雄一、北尾 洋之、佐伯 浩司、沖  英次、大賀 丈史、辻谷 俊一、鴻江 俊治、前原 喜彦
    • 学会等名
      第21回日本癌転移学会学術集会総会
    • 発表場所
      広島
    • 年月日
      20120712-20120713
  • [学会発表] Prognostic role of KRAS and BRAF mutations in Japanese patients with colorectal cancer.2012

    • 著者名/発表者名
      Oki E., Nakanishi R., Ando K., Saeki H., Ohga T., Kakeji Y., Tujitani S., Kohnoe S., Maehara Y.
    • 学会等名
      ASCO
    • 発表場所
      Chicago
    • 年月日
      20120601-20120605
  • [学会発表] 大腸癌におけるDNA修復因子FANCJの発現と5-FU感受性2012

    • 著者名/発表者名
      中西 良太、北尾 洋之、秋吉清百合、安藤 幸滋、佐伯 浩司、大賀 丈史、徳永えり子、沖  英次、掛地 吉弘、辻谷 俊一、鴻江 俊治、前原 喜彦
    • 学会等名
      第112回日本外科学会定期学術集会
    • 発表場所
      千葉
    • 年月日
      20120412-20120414
  • [学会発表] Significance of mortalin expression in gastric cancer with normal p532012

    • 著者名/発表者名
      Ando K,. Oki E., Yan Z., Kitao H., Saeki H., Ohga T., Kakeji Y., Tujitani S., Kohnoe S., Maehara Y.
    • 学会等名
      ASCO GI
    • 発表場所
      San Francisco
    • 年月日
      20120119-20120121
  • [学会発表] 大腸癌におけるKRAS, BRAF変異とマイクロサテライト不安定性2012

    • 著者名/発表者名
      中西良太、趙岩、北尾洋之、安藤幸滋、佐伯浩司、大賀丈史、沖英次、掛地吉弘、辻谷俊一、鴻江俊治、前原喜彦
    • 学会等名
      第45回制癌剤適応研究会
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2012-03-02

URL: 

公開日: 2014-07-24  

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