大腸癌における細胞分裂期チェックポイント異常の系統的解明と分子標的治療への応用

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23591964
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 鴻江 俊治 九州大学, 医学(系)研究科(研究院), 研究員 (30215199)
• 研究分担者: 掛地 吉弘 神戸大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (80284488) ; 辻谷 俊一 独立行政法人国立国際医療研究センター, その他部局等, その他 (30188544) ; 森田 勝 九州大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (30294937) ; 大賀 丈史 独立行政法人国立病院機構福岡東医療センター(臨床研究部), その他部局等, その他 (60335958) ; 北尾 洋之 九州大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (30368617) ; 江頭 明典 独立行政法人国立病院機構(九州がんセンター臨床研究センター), その他部局等, その他 (00419524) ; 園田 英人 九州大学, 医学(系)研究科(研究院), 研究員 (00465725)
• キーワード: 大腸癌 / ゲノム不安定性 / BUBR1 / Aurora-A / Aurora-B / PLK1

研究概要

大腸癌治療における新たな分子標的を策定することを目標として、大腸癌切除標本組織におけるゲノム不安定性（染色体不安定性およびマイクロサテライト不安定性）の系統的解析、続いて細胞分裂期のスピンドル（紡錘体）チェックポイント機構の異常を明らかにするために、関与する遺伝子群のうちBUBR1、Aurora-A、Aurora-B、PLK1の発現を系統的に解析した。【方法】１）大腸癌および胃癌切除標本あるいは同細胞株を用い、染色体不安定性の形質としてDNA ploidyをLaser Scanning Cytometryを使用し、解析した。２）細胞分裂期スピンドルチェックポイント遺伝子発現の解析としてモノクローナル抗体を用いた免疫組織化学染色によりBUBR1、Aurora-A、Aurora-B、PLK1の蛋白発現レベルを解析した。さらに関連遺伝子としてp53発現異常およびTP53遺伝子変異を解析した。
【結果】①大腸癌組織においてBUBR1過剰発現とTP53遺伝子変異（p53発現異常）さらにDNA aneuploidyが相関していた。②胃癌組織においてAurora-BおよびPLK1の過剰発現とDNA aneuploidyさらにTP53遺伝子変異が優位に相関していた。③diploid cellに対しKBrO3による酸化ストレスはp53の活性化とそれに引き続くBUBR1の抑制をもたらすが、p53ノックアウト細胞に対し、酸化ストレスはBUBR1過剰発現からDNA aneuploidy化をもたらした。
以上より、大腸癌発癌において、p53遺伝子変異（正常発現喪失）がスピンドルチェックポイント機構の遺伝子群であるBUBR1、Aurora-A、Aurora-B、PLK1にチェック機能低下を引き起こし、その結果、CIN型に認められるaneuploidyが出現した可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Mortalin is a prognostic factor of gastric cancer with normal p53 function. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ando K., Oki E., Zhao Y., Yoshida A., Kitao H., Saeki H., Kimura Y., Ida S., Morita M., Kusumoto T., Maehara Y.
  • 雑誌名: Gastric Cancer 巻: 17(2) ページ: 255-262
  • DOI: 10.1007/s10120-013-0279-1 Epub 2013 Jul 5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Contribution of Auroa-A and -B expression to DNA aneuploidy in gastric cancers. (2014)
  • 著者名/発表者名: Honma K., Nakanishi R., Nakanoko T., Ando K., Saeki H., Oki E., Iimori M., Kitao H., Kakeji Y., Maehara Y.
  • 雑誌名: Surgery Today 巻: 44(3) ページ: 454-461
  • DOI: 10.1007/s00595-013-0581-x. Epub 2013 Apr 10.
  • 査読あり
• [雑誌論文] 分子標的薬に対する期待と課題 (2013)
  • 著者名/発表者名: 沖英次、佐伯浩司、安藤幸滋、井田智、木村和恵、森田勝、楠本哲也、前原喜彦
  • 雑誌名: 臨床と研究 巻: 90 ページ: 68-72
• [雑誌論文] Contribution of BubR1 to oxidative stress-induced aneuploidy in p53-deficient cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ikawa-Yoshida A., Ando K., Oki E., Saeki H., Kumashiro R., Taketani K., Ida S., Tokunaga E., Kitao H., Morita M., Maehara Y.
  • 雑誌名: Cancer Medicine 巻: 2(4) ページ: 447-456
  • DOI: 10.1002/cam4.101.Epub 2013 Jun 26
  • 査読あり
• [学会発表] ヒト大腸がん細胞のTRAILシグナルにおけるストレス応答遺伝子ATF3とp53と協調作用 (2013)
  • 著者名/発表者名: 武谷 憲二、安藤 幸滋、井田 智、木村 和恵、佐伯 浩司、沖 英次、森田 勝、楠本 哲也、北嶋 繁孝、前原 喜彦
  • 学会等名: 第24回日本消化器癌発生学会総会
  • 発表場所: 金沢市
  • 年月日: 20130905-20130906
• [学会発表] Loss of heterozygosity of encoding phosphate and tensin homolog as a prognostic factor for gastric cancer, and it’s relationship with p53. (2013)
  • 著者名/発表者名: Zaitsu Y., Oki E., Tanaka K., Yukaya T., Kasagi Y., Tsuda Y., Hidaka G., Otsu H., Kawano H., Ando K., Ida S., Kimura Y., Saeki K., Morita M., Kusumoto T., Maehara Y.
  • 学会等名: The 10th International Gastric Cancer Congress(IGCC 2013)
  • 発表場所: ヴェローナ（イタリア）
  • 年月日: 20130619-20130622
• [学会発表] 胃癌における細胞周期の制御因子Plk1過剰発現と染色体不安定性の関連 (2013)
  • 著者名/発表者名: 大津甫、笠木勇太、財津瑛子、日高元、津田康雄、河野浩幸、安藤幸滋、井田智、木村和恵、佐伯浩司、沖英次、森田勝、楠本哲也、前原喜彦
  • 学会等名: 第113回日本外科学会定期学術集会
  • 発表場所: 福岡市
  • 年月日: 20130411-13