肺高血圧症治療ターゲットとしての抗酸化ストレス転写因子Ｎｒｆ２の役割の解明

2013 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 23592052
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 胸部外科学
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 星川 康 東北大学, 加齢医学研究所, 助教 (90333814)
• 研究分担者: 近藤 丘 東北大学, 加齢医学研究所, 教授 (10195901) ; 福本 義弘 久留米大学, 医学部, 教授 (70363372) ; 野田 雅史 東北大学, 大学病院, 講師 (70400356) ; 岡田 克典 東北大学, 加齢医学研究所, 准教授 (90323104)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• キーワード: 肺高血圧症 / 酸化ストレス / Nrf2 / 遺伝子改変マウス / 低酸素曝露 / 慢性呼吸器疾患

研究概要

本研究では、薬物 (oltipraz) による抗酸化ストレス転写因子Nrf2の活性化および遺伝子操作によるNrf2活性化の両者が、マウス低酸素性肺高血圧における右心室肥大や肺血管病変の増悪を抑制することを明らかにした。さらに、この抑制機序に細胞外基質、tenascin-C発現が関与する可能性を示した。同時に、低酸素により肺血管には酸化ストレスが蓄積するにもかかわらず、Nrf2標的遺伝子発現は減弱することを示した。同様の現象は、肺高血圧合併たばこ肺患者においても観察された。低酸素血症を伴う慢性呼吸器疾患の予後不良因子である肺高血圧予防の観点から、Nrf2活性化剤の臨床応用の可能性を示した。

研究成果

• [雑誌論文] The Nrf2 Activator Oltipraz Attenuates Chronic Hypoxia-Induced Cardiopulmonary Alterations In Mice (2013)
  • 著者名/発表者名: Eba S, Hoshikawa Y, Moriguchi T, Mitsuishi Y, Satoh H, Ishida K, Watanabe T, Shimizu T, Shimokawa H, Okada Y, Yamamoto M, Kondo T
  • 雑誌名: Am J Respir Cell Mol Biol 巻: 49(2) ページ: 324-333
  • DOI: 10.1165/rcmb.2011-0396OC
  • 査読あり
• [学会発表] Activation of NRF2 Attenuates Hypoxia-induced Cardiopulmonary Alterations in Mice (2012)
  • 著者名/発表者名: S. Eba, Y. Hoshikawa, T. Moriguchi, Y. Mitsuishi, H. Sato, K. Ishida, T. Watanabe, Y. Okada, M. Yamamoto, T. Kondo
  • 学会等名: Aspen Lung Conference
  • 発表場所: Aspen, CO, USA.
  • 年月日: 2012-06-07
• [学会発表] Activation Of Nrf2 Attenuates Hypoxia-Induced Cardiopulmonary Alterations In Mice (2012)
  • 著者名/発表者名: S. Eba, Y. Hoshikawa, T. Moriguchi, Y. Mitsuishi, H. Sato, T. Watanabe, Y. Watanabe, Y. Okada, T. Kondo
  • 学会等名: American Thoracic Society International Conference 2012
  • 発表場所: San Francisco, CA, USA
  • 年月日: 2012-05-20
• [学会発表] 低酸素性肺高血圧症の病態解明の進歩 (2012)
  • 著者名/発表者名: 星川康、江場俊介、森口尚、光石陽一郎、佐藤大希、石田和之、渡邊龍秋、岡田克典、近藤丘
  • 学会等名: 第52回日本呼吸器学会学術講演会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2012-04-20
  • 招待講演
• [学会発表] 肺高血圧病態における抗酸化ストレス転写因子Nrf2の役割の検討 (2012)
  • 著者名/発表者名: 江場俊介,星川康光,石陽一郎,渡邊龍秋,川村昌輝,石橋直也,渡辺有為,野津田泰嗣,鈴木隆哉,大石久,前田寿美子,野田雅史顕,岡田克典,佐渡哲,桜田晃,遠藤千,山本雅之,近藤丘
  • 学会等名: White Conference 2012
  • 発表場所: 軽井沢
  • 年月日: 2012-01-21
• [学会発表] Nrf2活性化剤oltiprazの長期低酸素曝露による心肺病変抑制効果 (2011)
  • 著者名/発表者名: 江場俊介,星川康光,石陽一郎,渡邊龍秋,川村昌輝,石橋直也,渡辺有為,野津田泰嗣,鈴木隆哉,大石久,前田寿美子,野田雅史顕,岡田克典,佐渡哲,桜田晃,遠藤千,近藤丘
  • 学会等名: iPUC (integrated Pulmonary Circulation Research)-II
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-06-25
• [学会発表] An Nrf2 Activator, Oltipraz Attenuates Chronic Hypoxia-induced Cardiopulmonary Alterations in Mice (2011)
  • 著者名/発表者名: S Eba, Y Hoshikawa, Y Mitsuishi, H Sato, T Watanabe, Y Watanabe, S Maeda, Y Okada, T Kondo
  • 学会等名: American Thoracic Society International Conference 2011
  • 発表場所: Denver, Colorado, USA
  • 年月日: 2011-05-11