悪性グリオーマの浸潤シグナルを狙った分子標的療法の確立

2012 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 23592117
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 中田 光俊 金沢大学, 医学系, 助教 (20334774)
• キーワード: グリオーマ / 分子標的療法 / Akt / Notch / 増殖 / 浸潤

研究概要

【目的】膠芽腫に対して欧米では分子標的薬剤を使用した臨床試験が盛んに行われている。膠芽腫に対する多くの標的分子のうち、AktとNotchは膠芽腫細胞の増殖や浸潤に密接に関連することから、その阻害剤を使用した臨床試験が積極的に進められている。しかしながら、これまでの結果からはAkt阻害剤、Notch阻害剤の単剤使用では顕著な腫瘍制御効果は得られていない。本研究では両阻害剤の併用による膠芽腫細胞株の増殖と浸潤の抑制効果を検討した。
【方法】臨床試験に使用されているAkt阻害剤：MK-2206とNotch阻害剤：MRK-003を使用した。MK-2206とMRK-003の単独あるいは併用添加による膠芽腫細胞株（U87, U251）に対するAktリン酸化、Notchシグナル阻害効果を確認した。引き続きAlamar Blue増殖アッセイとBoyden chamber浸潤アッセイを行った。
【結果】MK-2206は膠芽腫細胞株のAktリン酸化を効率よく阻害した。MRK-003はNotchシグナルを抑制するのみならずAktのリン酸化も濃度依存性に阻害した。両者の併用によりAktリン酸化の阻害効果は増強された。両者のいずれの単独使用でも膠芽腫細胞株の増殖・浸潤は濃度依存性に抑制された。併用により細胞浸潤抑制効果はAktリン酸化阻害依存性に増強されたが、増殖抑制効果はAkt単独添加と同程度にとどまりAktリン酸化非依存性であった。
【結語】Akt阻害剤とNotch阻害剤の併用療法は増殖抑制には効果が少ないが浸潤抑制には効果的であることが示唆された。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

これまでに該当年度の研究到達目標であったAkt阻害剤とNotch阻害剤のグリオーマ細胞に対する効果とそのシグナル伝達変化を解析することができた。

今後の研究の推進方策

研究計画の変更は無い。GSK3β阻害薬剤のin vivo効果を解析する。

次年度の研究費の使用計画

平成25年度には動物実験が必要となり動物購入・管理の費用が計上される。これ以外は細胞株を使用した分子生物学・細胞生物学的実験に必要な消耗品への充当とwestern blottingに要する抗体購入に伴う消耗品のための費用がほとんどである。また成果発表のための旅費、作成する論文のために校閲と投稿料の費用を確保する。

研究成果

• [雑誌論文] Molecular analysis of a recurrent glioblastoma treated with bevacizumab (2013)
  • 著者名/発表者名: Furuta T, Nakada M, Misaki K, Sato Y, Hayashi Y, Nakanuma Y, Hamada JI
  • 雑誌名: Brain Tumor Pathology 巻: in press ページ: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Progressive adult primary glioblastoma in the medulla oblongata with an unmethylated MGMT promoter and without an IDH mutation (2013)
  • 著者名/発表者名: Yoshikawa A, Nakada M, Watanabe T, Hayashi Y, Sabit H, Kato Y, Suzuki S, Ooi A, Sato H, Hamada JI
  • 雑誌名: Brain Tumor Pathol 巻: in press ページ: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aberrant glycogen synthase kinase 3β is involved in pancreatic cancer cell invasion and resistance to therapy (2013)
  • 著者名/発表者名: Kitano A, Shimasaki T, Chikano Y, Nakada M, Hirose M, Higashi T, Ishigaki Y, Endo Y, Takino T, Sato H, Sai Y, Miyamoto KI, Motoo Y, Kawakami K, Minamoto T
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8 ページ: e55289
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0055289
  • 査読あり
• [雑誌論文] Receptor tyrosine kinases: principles and functions in glioma invasion (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakada M, Kita D, Teng L, Pyko IV, Watanabe T, Hayashi Y, Hamada JI
  • 雑誌名: Advances in Experimental Medicine and Biology 巻: 986 ページ: 143-70
• [雑誌論文] Combination therapy using Notch and Akt inhibitors is effective for suppressing invasion but not proliferation in glioma cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Jin R, Nakada M, Teng L, Furuta T, Sabit H, Hayashi Y, Demuth T, Hirao A, Sato H, Zhao G, Hamada JI
  • 雑誌名: Neuroscience letters 巻: 534 ページ: 316-321
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2012.12.008
  • 査読あり
• [雑誌論文] The strategy for enhancing temozolomide against malignant glioma (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakada M, Furuta T, Hayashi Y, Minamoto T, Hamada JI
  • 雑誌名: Frontiers in Radiation Oncology 巻: 2 ページ: 98
  • DOI: 10.3389/fonc.2012.00098
  • 査読あり
• [学会発表] Integrin α3 overexpressing in glioma stem-like cells plays a role in invasion (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakada M, Hayashi Y, Hamada JI
  • 学会等名: 10th Meeting for the Asian Society for Neuro-Oncology
  • 発表場所: Taj Mahal Palace Hotel, Mumbai, India
  • 年月日: 20130321-20130324
• [学会発表] 絶対定量プロテオミクスによる膠芽腫のサブタイプ分類 (2012)
  • 著者名/発表者名: 中田光俊、林裕、小渕航、大槻純男、田中慎吾、古田拓也、渡邉卓也、寺崎哲也、濵田潤一郎
  • 学会等名: 第30回日本脳腫瘍学会
  • 発表場所: グランドプリンスホテル広島（広島）
  • 年月日: 20121125-20121127
• [学会発表] Phase I/II study for recurrent glioblastoma with the drugs inhibiting GSK3β (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakada M, Hayashi Y, Miyashita K, Kinoshita M, Furuta T, Sabit H, kita D, Hayashi Y, Uchiyama N, Kawakami K, Minamoto T, Hamada JI
  • 学会等名: Society for Neuro-Onology 17th Annual Meeting 2011
  • 発表場所: Hilton Hotel, Washington DC, USA
  • 年月日: 20121115-18
• [学会発表] GSK3β阻害作用を有する既存薬剤を用いた再発膠芽腫治療の第I・II相臨床試験 (2012)
  • 著者名/発表者名: 中田光俊、林裕、宮下勝吉、木下雅史、古田拓也、淑瑠ヘムラサビット、喜多大輔、林康彦、内山尚之、川上和之、源利成、濵田潤一郎
  • 学会等名: 第50回日本癌治療学会学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県）
  • 年月日: 20121025-20121027
• [学会発表] 絶対定量プロテオミクスを使用した膠芽腫のプロファイリングとテーラーメイド分子標的療法の提唱 (2012)
  • 著者名/発表者名: 中田光俊、林裕，小渕航，大槻純男，古田拓也，木下雅史，渡邉卓也，田中慎吾，喜多大輔，宮下勝吉，淑瑠ヘムラサビット，毛利正直，林康彦，内山尚之，寺崎哲也，濵田潤一郎
  • 学会等名: 第71回日本脳神経外科学会総会
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪）
  • 年月日: 20121017-20121019
• [学会発表] 膠芽腫細胞株に対するAkt阻害剤とNotch阻害剤の併用効果 (2012)
  • 著者名/発表者名: 中田光俊、金日華、滕雷、古田拓也、淑瑠ヘムラサビット、林裕、佐藤博、濵田潤一郎
  • 学会等名: 第13回日本分子脳神経外科学会
  • 発表場所: 熊本市国際交流会館（熊本）
  • 年月日: 20120920-20120921
• [学会発表] 膠芽腫に対する新規薬物治療の可能性 (2012)
  • 著者名/発表者名: 中田光俊
  • 学会等名: 第13回日本分子脳神経外科学会
  • 発表場所: 熊本市国際交流会館（熊本）
  • 年月日: 20120920-20120921
  • 招待講演
• [学会発表] GSK3β as a new therapeutic target for glioblastoma. -from bench to bedside- (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakada M
  • 学会等名: The 5th Harbin International Neurosurgical Conference
  • 発表場所: Academic lecture hall in the First Affiliated Hospital of Harbin Medical University, Harbin, China
  • 年月日: 20120713-20120715
  • 招待講演
• [学会発表] Molecular target profiling by absolute quantitative proteomics in glioblastoma (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakada M, Niska JR, Nambu E, Furuyama N, Hayashi Y, Kita D, Hayashi Y, Berens ME, Hamada JI
  • 学会等名: The 19th International Conference on Brain Tumor Research & Therapy
  • 発表場所: Marriott Gateway on the Falls, Niagara Falls, Canada
  • 年月日: 20120622-20120624
• [学会発表] Absolute quantitative proteomics-based molecular diagnosis for glioblastoma (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakada M, Hayashi Y, Obuchi W, Ohtsuki S, Tanaka S, Furuta T, Sabit H, Sato H, Terasaki T, Hamada JI
  • 学会等名: The 4th International Symposium of Brain Tumor Pathology
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知）
  • 年月日: 20120524-20120526
• [学会発表] Aberrant glycogen synthase kinase 3β is involved in glioma invasion (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakada M, Chikano Y, Sabit H, Furuta T, Miyashita K, Hayashi Y, Sato H, Kawakami K, Minamoto T, Hamada JI
  • 学会等名: 9th Meeting for the Asian Society for Neuro-Oncology
  • 発表場所: Taipei International Convention Center, Taiwan
  • 年月日: 20120420-20120422
• [図書] Clinical Management and Evolving Novel Therapeutic Strategies for Patients with Brain Tumors (2013)
  • 著者名/発表者名: Teng L, Nakada M, Hayashi Y, Yoneyama T, Zhao SG, Hamada JI
  • 総ページ数: 不明
  • 出版者: Intech
• [備考] 金沢大学脳神経外科
  • URL: http://neurosurgery.w3.kanazawa-u.ac.jp/