悪性グリオーマの浸潤シグナルを狙った分子標的療法の確立

2013 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 23592117
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 脳神経外科学
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 中田 光俊 金沢大学, 医学系, 助教 (20334774)
• 連携研究者: 源 利成 金沢大学, がん研究所, 教授 (50239323) ; 佐藤 博 金沢大学, がん研究所, 教授 (00115239)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• キーワード: グリオーマ / 分子標的療法 / Akt / Notch / 増殖 / 浸潤

研究概要

本研究では膠芽腫に対するAkt阻害剤、Notch阻害剤の併用療法の有用性とGSK3β阻害によるテモゾロミド（TMZ）薬剤感受性亢進メカニズムを検討した。Akt阻害剤、Notch阻害剤両者の併用により細胞浸潤抑制効果は増強されたが、増殖抑制効果はAkt単独添加と同程度にとどまった。併用療法は増殖抑制には効果が少ないが浸潤抑制には効果的であることが示唆された。TMZとGSK3β阻害試薬の併用は相加的、相乗的な細胞増殖抑制効果を示した。GSK3β阻害によるTMZに対する膠芽腫細胞の感受性増強作用は、c-Mycを介してMGMT promoterのメチル化が促進されることを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Prognostic paradox : Brain damage around the glioblastoma resection cavity (2014)
  • 著者名/発表者名: Furuta T, Nakada M, Ueda F, Watanabe T, Arakawa Y, Higashi R, Hashimoto M, Nitta H, Hayashi Y, Hamada JI
  • 雑誌名: J Neurooncol ページ: 7
  • DOI: 10.1007/s11060-014-1418-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] The mechanism of insensitivity against tyrosine kinase inhibitors in malignant glioma (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakada M, Kita D, Watanabe T, Hayashi Y, Hamada JI
  • 雑誌名: Brain Tumor Pahol ページ: 8
  • DOI: 10.1007/s10014-013-0174-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Characterizing invading glioma cells based on IDH1-R132H and Ki-67 immunofluorescence (2014)
  • 著者名/発表者名: Sabit H, Nakada M, Furuta T, Watanabe T, Hayashi Y, Sato H, Kato Y, Hamada JI
  • 雑誌名: Brain Tumor Pathol ページ: 3
  • DOI: 10.1007/s10014-013-0172-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] PCDH10 is required for the tumorigenicity of glioblastoma cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Echizen K, Nakada M, Hayashi T, Sabit H, Furuta T, Nakai M, Nasu-Koyama R, Nishimura Y, Taniue K, Morishita Y, Hirano S, Terai K, Todo T, Ino Y, Mukasa A, Takayanagi S, Otani R, Saito N, Akiyama T
  • 雑誌名: BBRC 巻: 444 ページ: 13-18
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2013.12.138
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular analysis of a recurrent glioblastoma treated with bevacizumab (2014)
  • 著者名/発表者名: Furuta T, Nakada M, Misaki K, Sato Y, Hayashi Y, Nakanuma Y, Hamada JI
  • 雑誌名: Brain Tumor Pathology 巻: 31 ページ: 32-39
  • DOI: 10.1007/s10014-013-0142-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] 多機能キナーゼGSK3βを標的とした膠芽腫治療 (2014)
  • 著者名/発表者名: 中田光俊、源利成
  • 雑誌名: 癌と化学療法 ページ: 41
• [雑誌論文] Ligand-dependent EphB1 signaling suppresses glioma invasion and correlates with patient survival (2013)
  • 著者名/発表者名: Teng L, Nakada M, Furuyama N, Sabit H, Furuta T, Hayashi Y, Takino T, Dong Y, Sato H, Sai Y, Miyamoto KI, Berens ME, Zhao SG, Hamada JI
  • 雑誌名: Neuro-Oncology 巻: 15 ページ: 1710-1720
  • DOI: 10.1093/neuonc/not128
  • 査読あり
• [雑誌論文] Glycogen synthase kinase 3βinhibition sensitizes human glioblastoma cells to temozolomide by affecting O6-methylguanine DNA methyltransferase promoter methylation via c-Myc signaling (2013)
  • 著者名/発表者名: Pyko IV, Nakada M, Sabit H, Teng L, Furuyama N, Hayashi Y, Kawakami K, Minamoto T, Fedulau AS, Hamada JI
  • 雑誌名: Carcinogenesis 巻: 34 ページ: 2206-2217
  • DOI: 10.1093/carcin/bgt182
  • 査読あり
• [雑誌論文] Integrinα3 is overexpressed in glioma stem-like cells and promotes invasion (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakada M, Nambu E, Furuyama N, Yoshida Y, Takino T, Hayashi Y, Sato H, Sai Y, Tsuji T, Miyamoto KI, Hirao A, Hamada JI
  • 雑誌名: Br J Cancer 巻: 108 ページ: 2516-2524
  • DOI: 10.1007/978-94-007-4719-7_8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aberrant glycogen synthase kinase 3βis involved in pancreatic cancer cell invasion and resistance to therapy (2013)
  • 著者名/発表者名: Kitano A, Shimasaki T, Chikano Y, Nakada M, Hirose M, Higashi T, Ishigaki Y, Endo Y, Takino T, Sato H, Sai Y, Miyamoto KI, Motoo Y, Kawakami K, Minamoto T
  • 雑誌名: PLoS One ページ: 8
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0055289
  • 査読あり
• [雑誌論文] Receptor tyrosine kinases : principles and functions in glioma invasion (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakada M, Kita D, Teng L, Pyko IV, Watanabe T, Hayashi Y, Hamada JI
  • 雑誌名: Advances in Experimental Medicine and Biology ページ: 986
  • DOI: 10.1007/978-94-007-4719-7_8
• [雑誌論文] Progressive adult primary glioblastoma in the medulla oblongata with an unmethylated MGMT promoter and without an IDH mutation (2012)
  • 著者名/発表者名: Yoshikawa A, Nakada M, Watanabe T, Hayashi Y, Sabit H, Kato Y, Suzuki S, Ooi A, Sato H, Hamada JI
  • 雑誌名: Brain Tumor Pathol ページ: 28
  • DOI: 10.1007/s10014-012-0118-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Combination therapy using Notch and Akt inhibitors is effective for suppressing invasion but not proliferation in glioma cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Jin R, Nakada M, Teng L, Furuta T, Sabit H, Hayashi Y, Demuth T, Hirao A, Sato H, Zhao G, Hamada JI
  • 雑誌名: Neuroscience letters 巻: 534 ページ: 316-321
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2012.12.008
  • 査読あり
• [雑誌論文] The strategy for enhancing temozolomide against malignant glioma (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakada M, Furuta T, Hayashi Y, Minamoto T, Hamada JI
  • 雑誌名: Frontiers in Radiation Oncology 巻: 2 ページ: 98
  • DOI: 10.3389/fonc.2012.00098
  • 査読あり
• [学会発表] Glycogen synthase kinase 3βpromotes glioma invasion via the FAK/Rac1/JNK/MMP2 pathway (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakada M, Furuta T, Sabit H, Chikano Y, Hayashi Y, Sato H, Minamoto T, Hamada JI
  • 学会等名: 4^<rd> Quadrennial Meeting of the World Federation of Neuro-Oncology
  • 発表場所: Marriott Marquis Hotel, San Francisco, CA, USA
  • 年月日: 20131121-24
• [学会発表] 絶対定量プロテオミクスによる膠芽腫のサブタイプ分類と臨床的意義 (2013)
  • 著者名/発表者名: 中田光俊、田中慎吾,小渕航,大槻純男,古田拓也,宮下勝吉,林裕,寺崎哲也,濵田潤一郎
  • 学会等名: 第14回日本分子脳神経外科学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県)
  • 年月日: 20131018-19
• [学会発表] 多機能キナーゼGSK3βを標的とした膠芽腫治療の基礎と臨床 (2013)
  • 著者名/発表者名: 中田光俊、林裕,古田拓也、宮下勝吉、淑瑠ヘムラサビット、ピコイリア、田中慎吾、喜多大輔、毛利正直、林康彦、内山尚之、源利成、濵田潤一郎
  • 学会等名: 第72回日本脳神経外科学会総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県)
  • 年月日: 20131016-18
• [学会発表] GSK3βinhibition sensitizes glioblastoma cells to temozolomide by MGMT promoter methylation via c-Myc signaling (2013)
  • 著者名/発表者名: 中田光俊、ピコイリア、淑瑠ヘムラサビット、林裕、源利成、濵田潤一郎
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県)
  • 年月日: 20131003-05
• [学会発表] 膠芽腫の摘出率増加による生存期間延長効果の検証―テモゾロミドが与える影響―(シンポジウム) (2013)
  • 著者名/発表者名: 中田光俊、田中慎吾、宮下勝吉、林裕、濵田潤一郎
  • 学会等名: 第18回日本脳腫瘍の外科学会
  • 発表場所: 大津プリンスホテル(大津)
  • 年月日: 20130919-20
• [学会発表] Drug Repositioning in Neuro-Oncology : GSK3βInhibiting Drugs for Recurrent GBM (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakada M
  • 学会等名: XV WFNS World Congress of Neurosurgery
  • 発表場所: Coex Convention Center, Seoul, Korea
  • 年月日: 20130908-13
  • 招待講演
• [学会発表] Concurrent inhibition of Notch and Akt signaling effectively suppresses invasion in glioma cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakada M, Jin R, Furuta T, Sabit H, Hayashi Y, Hamada JI
  • 学会等名: XV WFNS World Congress of Neurosurgery
  • 発表場所: Coex Convention Center, Seoul, Korea
  • 年月日: 20130908-13
• [学会発表] 共焦点顕微鏡を用いた蛍光強度定量化による術中腫瘍浸潤領域同定の試み (2013)
  • 著者名/発表者名: 中田光俊、片平拓磨、馮甜甜、林裕、渡辺哲陽、米山猛、濵田潤一郎
  • 学会等名: 第29回日本脳腫瘍病理学会
  • 発表場所: KFC Hall国際ファッションセンター(東京都墨田区)
  • 年月日: 20130524-25
• [学会発表] Integrinα3 overexpressing in glioma stem-like cells plays a role in invasion (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakada M, Hayashi Y, Hamada JI
  • 学会等名: 10th Meeting for the Asian Society for Neuro-Oncology
  • 発表場所: Taj Mahal Palace & Tower, Mumbai, India
  • 年月日: 20130321-24
• [学会発表] ドラッグリポジショニング:再発膠芽腫に対するGSK3β阻害医薬品の適用 (2013)
  • 著者名/発表者名: 中田光俊
  • 学会等名: 第2回Neuro-Oncology WEST
  • 発表場所: ホテルニューオータニ大阪(大阪)
  • 年月日: 2013-09-14
  • 招待講演
• [学会発表] テモゾロミド認可前後での膠芽腫の摘出率と生存期間の関係 (2013)
  • 著者名/発表者名: 中田光俊、田中慎吾、宮下勝吉、林裕、濵田潤一郎
  • 学会等名: 第45回ニューロ・オンコロジィの会
  • 発表場所: 東京女子医科大学・早稲田大学連携先端生命医科学研究教育施設(TWIns)(東京都新宿区)
  • 年月日: 2013-07-28
• [学会発表] 共焦点レーザー顕微鏡による5-ALA蛍光ガイド下摘出膠芽腫組織の蛍光局在の観察 (2013)
  • 著者名/発表者名: 中田光俊、片平拓磨、馮甜甜、林裕、渡辺哲陽、米山猛、濵田潤一郎
  • 学会等名: 第10回日本脳神経外科光線力学学会
  • 発表場所: 江陽グランドホテル(仙台)
  • 年月日: 2013-06-22
• [学会発表] 悪性脳腫瘍に対するトランスレイショナルリサーチ (2013)
  • 著者名/発表者名: 中田光俊.
  • 学会等名: 第9回信濃町脳腫瘍セミナー
  • 発表場所: 慶應義塾大学病院新教育棟4F講堂3(東京都新宿区)
  • 年月日: 2013-02-16
  • 招待講演
• [学会発表] 絶対定量プロテオミクスによる膠芽腫のサブタイプ分類 (2012)
  • 著者名/発表者名: 中田光俊、林裕、小渕航、大槻純男、田中慎吾、古田拓也、渡邉卓也、寺崎哲也、濵田潤一郎
  • 学会等名: 第30回日本脳腫瘍学会
  • 発表場所: グランドプリンスホテル広島(広島)
  • 年月日: 20121125-27
• [学会発表] Phase I/II study for recurrent glioblastoma with the drugs inhibiting GSK3β (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakada M, Hayashi Y, Miyashita K, Kinoshita M, Furuta T, Sabit H, kita D, Hayashi Y, Uchiyama N, Kawakami K, Minamoto T, Hamada JI
  • 学会等名: Society for Neuro-Onology 17th Annual Meeting 2011
  • 発表場所: Hilton Hotel, Washington DC, USA
  • 年月日: 20121115-18
• [学会発表] GSK3β阻害作用を有する既存薬剤を用いた再発膠芽腫治療の第I・II相臨床試験 (2012)
  • 著者名/発表者名: 中田光俊、林裕、宮下勝吉、木下雅史、古田拓也、淑瑠ヘムラサビット、喜多大輔、林康彦、内山尚之、川上和之、源利成、濵田潤一郎
  • 学会等名: 第50回日本癌治療学会学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県)
  • 年月日: 20121025-27
• [学会発表] 絶対定量プロテオミクスを使用した膠芽腫のプロファイリングとテーラーメイド分子標的療法の提唱 (2012)
  • 著者名/発表者名: 中田光俊、林裕,小渕航,大槻純男,古田拓也,木下雅史,渡邉卓也,田中慎吾,喜多大輔,宮下勝吉,淑瑠ヘムラサビット,毛利正直,林康彦,内山尚之,寺崎哲也,濵田潤一郎
  • 学会等名: 第71回日本脳神経外科学会総会
  • 発表場所: 大阪国際会議場(大阪)
  • 年月日: 20121017-19
• [学会発表] 膠芽腫細胞株に対するAkt阻害剤とNotch阻害剤の併用効果 (2012)
  • 著者名/発表者名: 中田光俊、金日華、滕雷、古田拓也、淑瑠ヘムラサビット、林裕、佐藤博、濵田潤一郎
  • 学会等名: 第13回日本分子脳神経外科学会
  • 発表場所: 熊本市国際交流会館(熊本)
  • 年月日: 20120920-21
• [学会発表] 膠芽腫に対する新規薬物治療の可能性(キーノートレクチャー) (2012)
  • 著者名/発表者名: 中田光俊
  • 学会等名: 第13回日本分子脳神経外科学会
  • 発表場所: 熊本市国際交流会館(熊本)
  • 年月日: 20120920-21
• [学会発表] GSK3βas a new therapeutic target for glioblastoma.–from bench to bedside- (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakada M
  • 学会等名: The 5th Harbin International Neurosurgical Conference
  • 発表場所: Academic lecture hall in the First Affiliated Hospital of Harbin Medical University, Harbin, China
  • 年月日: 20120713-15
  • 招待講演
• [学会発表] Molecular target profiling by absolute quantitative proteomics in glioblastoma (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakada M, Niska JR, Nambu E, Furuyama N, Hayashi Y, Kita D, Hayashi Y, Berens ME, Hamada JI
  • 学会等名: The 19^<th> International Conference on Brain Tumor Research & Therapy
  • 発表場所: Marriott Gateway on the Falls, Niagara Falls, Canada
  • 年月日: 20120622-24
• [学会発表] Aberrant glycogen synthase kinase 3βis involved in glioma invasion (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakada M, Chikano Y, Sabit H, Furuta T, Miyashita K, Hayashi Y, Sato H, Kawakami K, Minamoto T, Hamada JI
  • 学会等名: 9^<th >Meeting for the Asian Society for Neuro-Oncology
  • 発表場所: Taipei International Convention Center, Taiwan
  • 年月日: 20120420-22
• [学会発表] Absolute quantitative proteomics-based molecular diagnosis for glioblastoma. (Workshop) (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakada M, Hayashi Y, Obuchi W, Ohtsuki S, Tanaka S, Furuta T, Sabit H, Sato H, Terasaki T, Hamada JI
  • 学会等名: The 4th International Symposium of Brain Tumor Pathology
  • 発表場所: 名古屋国際会議場(愛知)
  • 年月日: 20120324-26
• [図書] Signaling cascades driving the malignant phenotype of glioma cells. Glioma Cell Biology, ed. Aleksi Sedo and Rolf Mentlein (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakada M, Kita D, Furuta T, Watanabe T, Hayashi Y, Hamada JI
  • 出版者: Springer
• [図書] Current applications of 5-ALA in glioma diagnostics and therapy. Clinical Management and Evolving Novel Therapeutic Strategies for Patients with Brain Tumors (2013)
  • 著者名/発表者名: Teng L, Nakada M, Hayashi Y, Yoneyama T, Zhao SG, Hamada JI
  • 総ページ数: 249-261
  • 出版者: Terry Lichtor, InTech
• [備考] 金沢大学医薬保健研究域医学系脳・脊髄機能 制御学ホームページ
  • URL: http://neurosurgery.w3.kanazawa-u.ac.jp/
• [産業財産権] 腫瘍領域判別装置及び腫瘍領域判別方法 (2013)
  • 発明者名: 米山猛、中田光俊、林裕、渡邉哲陽、 香川博之、濵田潤一郎
  • 権利者名: 金沢大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願2013-091034
  • 出願年月日: 2013-04-24
• [産業財産権] 膵臓癌治療剤 (2013)
  • 発明者名: 島崎猛夫、中田光俊、源利成
  • 権利者名: 金沢医科大学、金沢大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願2013-093072
  • 出願年月日: 2013-04-25