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2013 年度 実績報告書

ワールブルグ効果解消によるグリオーマ新規治療法の開発

研究課題

研究課題/領域番号 23592149
研究機関地方独立行政法人宮城県立病院機構宮城県立がんセンター(研究所)

研究代表者

山下 洋二  地方独立行政法人宮城県立病院機構宮城県立がんセンター(研究所), がん薬物療法研究部, 特任研究員 (30420045)

研究分担者 島 礼  地方独立行政法人宮城県立病院機構宮城県立がんセンター(研究所), がん薬物療法研究部, 部長 (10196462)
キーワードグリオーマ / 解糖系 / ワールブルグ効果 / PKM / スプライシング
研究概要

グリオーマにおける解糖系異常亢進(ワールブルグ効果)に密接に関与する、解糖系酵素ピルビン酸キナーゼM(PKM)の酵素型変換(PKMスイッチ)と、その原因たるスプライシング異常を採り上げ、グリオーマの新規診断・治療標的として開発することを目的として、研究に取り組んだ。;
(1) ES細胞における遺伝子ターゲティングの技術を応用し、遺伝子改変によってPKMスイッチを不可能としたマウス(PKM1-ノックインおよびPKM2-ノックイン)を樹立した。これらノックインマウス脳において、実際にPKMスイッチを人為的に操作することに成功したことを複数の解析によって確認した。PKMノックイン変異をもったグリオーマ幹細胞作製に向けて、上記マウスの脳室下帯より、神経幹細胞を単離した。
(2)グリオーマにおけるPKMスプライシング異常に関わる遺伝子・因子の探索、および、異常解消効果をもつ低分子化合物スクリーニングへの応用を目的として、PKMのスプライシング変換を、蛍光によって、生細胞可視化できるレポーター遺伝子を前年度に作製した。このレポーターコンストラクトを組み込んだBACコンストラクトをマウス受精卵へとマイクロインジェクションし、上記レポーター遺伝子を染色体に組込んだBACトランスジェニックマウスを開発した。
(3)PKMの酵素活性を抑制または上昇させる化合物の探索を行った。約500種の化合物ライブラリーを検索し、試験した化合物の中から、一次スクリーニングで、約20種の化合物を同定した。現在、それら化合物の効果について、二次スクリーニングで検証をしつつ、作用機序等の検討を加えている。

  • 研究成果

    (4件)

すべて 2014 2013

すべて 雑誌論文 (1件) (うち査読あり 1件) 学会発表 (3件)

  • [雑誌論文] Loss of NDRG2 expression activates PI3K-AKTsignalling via PTEN phosphorylation in ATLL and other cancers2014

    • 著者名/発表者名
      Shingo Nakahata 他17名、Hiroshi Shima, Masafumi Taniwaki, Ryoji Yamaguche, and Kazuhiro Morishita
    • 雑誌名

      Nature Communications

      巻: 5 ページ: 3393

    • 査読あり
  • [学会発表] ノックインモデルを用いた、ピルビン酸キナーゼM(PKM)アイソフォームの機能解析2013

    • 著者名/発表者名
      坂本良美、渡邊利雄、野村美有樹、山下洋二、椎葉健一、佐藤郁郎、佐藤雅美、島礼、田沼延公
    • 学会等名
      第72回日本癌学会学術集会
    • 発表場所
      横浜
    • 年月日
      20131005-20131005
  • [学会発表] Ptprz gene encoding a transmembrene-type protein phosphatase is up-regulated by Sox-2 in glioma.2013

    • 著者名/発表者名
      Yoji Yamashita,Nobuhiro Tanuma,Ichiro Shibahara,Yukihiro Sonoda,Masayuki Kanamori,Ryuta Saito,Toshihiro Kumabe,Teiji Tominaga,Hiroshi Shima,Ryuichi Katakura
    • 学会等名
      AACR ANNUAL MEETING 2013
    • 発表場所
      Washington,DC
    • 年月日
      20130406-20130406
  • [学会発表] Generation of knock-in mice to dissect isoform-specific roles for each splicing isoform of pyruvate kinase M in vivo2013

    • 著者名/発表者名
      松本祥子、坂本良美、野村美有樹、田中遼大、盛田麻美、伊藤しげみ、椎葉健一、野村栄樹、片倉隆一、山下洋二、佐藤郁郎、渡邊利雄、島礼、田沼延公
    • 学会等名
      第36回分子生物学会
    • 発表場所
      神戸
    • 年月日
      2013-12-05

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公開日: 2015-05-28  

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