グリオスタチン産生抑制の機序解明により関節リウマチの関節破壊制御をめざす

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23592225
• 研究機関: 名古屋市立大学
• 研究代表者: 永谷 祐子 名古屋市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (90291583)
• 研究分担者: 大塚 隆信 名古屋市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (10185316) ; 浅井 清文 名古屋市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (70212462)
• キーワード: 関節リウマチ / 滑膜細胞 / グリオスタチン / Sp1 / クロマチン免疫沈降

研究概要

我々は,関節リウマチ(RA)の発症に、グリオスタチン(GLS)(血小板由来血管内皮増殖因子と同一でthymidine phosphorylase活性をもつ)が密接に関与していることを初めて見いだした。thymidine phosphorylaseはin vivo, in vitroにおいて血管新生作用を有している。我々の研究グループでは,これまでの基礎研究成果に基づき、(1)RAにおける関節破壊へのGLSの関与を解明すること。(2)GLS遺伝子の発現から関節炎惹起活性の発現に至る諸相を阻害することにより、RA病勢を緩和する方法を確立することを最終目標としている。本研究ではRA滑膜炎増悪の一翼を担っているGLS発現制御分子機構の解明を目標とした。
GLSの プロモーター領域にはSp1結合部位が7か所とISRESとGASが存在する。滑膜細胞でのGLS発現の転写調節活性部位を特定するために、数種類のdeletion vectorを作製した。これを用いて最上流のSp1 binding siteが重要であることをつきとめた。さらにグリオスタチンの発現にSp1結合部位にSp1の結合が必須なものであること確認するためにクロマチン免疫沈降 (ChIP assay)を行った。滑膜培養細胞においてはSp1阻害剤であるミスラマイシン前処置すると、TNF alfaにより誘導されるGLSの産生が抑制されることを確かめた。

研究成果

• [雑誌論文] Tumor necrosis factor stimulates osteoclastogenesis from human bone marrow cells under hypoxic conditions. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nomura T, Aoyama M, Waguri-Nagaya Y, Goto Y, Suzuki M, Miyazawa K, Asai K, Goto S.
  • 雑誌名: Exp Cell Res 巻: 321 ページ: 167-177
  • DOI: 10.1016/j.yexcr.2013.11.020.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cigarette smoke condensate extracts induce IL-1 beta production from rheumatoid arthritis patient-derived synoviocytes, but not osteoarthritis patient-derived synoviocytes, through aryl hydrocarbon receptor-dependent NF-kappa B activation and novel NF-kappa B sites. (2013)
  • 著者名/発表者名: Adachi M, Okamoto S, Chujyo S, Arakawa T, Yokoyama M, Yamada K, Hayashi A, Akita K, Takeno M, Ito S, Takii T, Waguri-Nagaya Y, Otsuka T, Hayakawa K, Miyazawa K, Onozaki K.
  • 雑誌名: J Interferon & Cytokine Research 巻: 33 ページ: 297-307
  • DOI: 10.1089/jir.2012.0107.
  • 査読あり
• [学会発表] The importance of gliostatin as an indicator of disease activity in patients with rheumatoid arthritis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ikuta K, Waguri-Nagaya Y, Tatematsu N, Kawaguchi Y, Kobayashi M, Aoyama M, Asai K, Otsuka T.
  • 学会等名: Annual European Congress of Rheumatology
  • 発表場所: Le Palais des Congres de Paris (France)
  • 年月日: 20140611-20140614
• [学会発表] Gliostatin regulates vascular endothelial growth-factor production in human fibroblast-like synoviocytes. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kawaguchi Y, Waguri-Nagaya Y, Tatematsu N, Kobayashi M, Goto H, Nozaki M, Ikuta K, Aoyama M, Asai K, Otsuka T.
  • 学会等名: Annual European Congress of Rheumatology
  • 発表場所: Le Palais des Congres de Paris (France)
  • 年月日: 20140611-20140614
• [学会発表] The Sp1 transcription factor is essential for the expression of gliostatin/thymidine phosphorylase in rheumatoid fibroblast-like synoviocytes. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ikuta K, Waguri-Nagaya Y, Terazawa M, Aoyama M, Asai K, Kobayashi M, Otsuka T.
  • 学会等名: Annual European Congress of Rheumatology
  • 発表場所: Feria de Madrid (Spain)
  • 年月日: 20130612-20130615
• [学会発表] Aquaporin expression in the synovial tissues of patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tatematsu N, Waguri-Nagaya Y, Nagahara M, Ikuta K, Aoyama M, Asai K, Otsuka T.
  • 学会等名: Annual European Congress of Rheumatology
  • 発表場所: Feria de Madrid (Spain)
  • 年月日: 20130612-20130615